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CORTISONE NELLA TERAPIA DELLA PERICARDITE

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Data ultima revisione 15.9.08   

 

La terapia con cortisone ha un destino curioso nella pericardite acuta: non dovrebbe essere usata quasi mai, eppure è usatissima, e si instaura spesso una sorta di “dipendenza” da essa da cui è difficile uscire.

Sebbene i testi di medicina, le  reviews sull’argomento (7-9, 16) e le linee guida della Società Europea di Cardiologia (6) pongono severe limitazioni all’uso del cortisone nelle pericarditi , che dovrebbe essere impiegato solo nei rari casi veramente non responsive ai FANS, nella realtà di tutti i giorni gli steroidi sono impiegati molto frequentemente: per es. il 90 % dei pazienti che sono venuti alla nostra osservazione erano già in terapia con steroidi (5). La possibile spiegazione di questo è che il cortisone induce una risposta molto rapida e gratificante sui sintomi della pericardite, per cui il paziente si sente finalmente “bene” dopo avere tanto “patito”. Sfortunatamente spesso il  loro impiego induce però una sorta di dipendenza, per cui il paziente non riesce più a farne a meno, pena l’innesco di continue  recidive, con un continuo ciclo di recidiva, riaumento della dose, riduzione della dose, recidiva, riaumento della dose , e così via: una vera sorta di “dipendenza” dagli steroidi che alla fine si rivela molto frustrante sia per il medico sia per il paziente. Perciò uno degli argomenti più “scottanti” nel trattamento dei pazienti con pericardite recidivante è la gestione di tale terapia steroidea, che non dovrebbe essere usata praticamente mai, ma nella realtà domina il campo.

Schemi terapeutici e “trucchi” comunemente usati in immunoreumatologia possono essere di grande aiuto in tali situazioni.

In realtà c’è solo un piccolo studio osservazionale retrospettivo che suggerirebbe una certa efficacia del cortisone (15). In tale studio 12 pazienti con pericardite recidivante idiopatica (cioè non associata ad altre malattie note) furono trattati con prednisone alla dose "da cavallo" di 1-1,5 mg/kg/die per 1 mese e poi graduale riduzione nel corso di altri 2 mesi. Quando  però veniva iniziata la riduzione del dosaggio di cortisone veniva aggiunta anche aspirina, per 5 mesi,  alla dose iniziale di 1.6 g/die fino alla sospensione del cortisone, poi alla dose di 0.8 g/die. I risultati erano abbastanza buoni, con remissione stabile dei sintomi in tutti i pazienti tranne uno, anche se 3 pazienti sviluppavano severi effetti collaterali, tali per cui uno di essi veniva trattato con azatioprina e uno con ciclofosfamide. In realtà tali buoni risultati possono essere chiaramente spiegati almeno in parte dal concomitante uso di aspirina, per un periodo di tempo prolungato (5 mesi). Tale studio è l’unica base su cui la Società Europea di Cardiologia nelle sue linee guida consiglia che (SOLO NEI RARI CASI IN CUI IL CORTISONE DOVREBBE ESSERE IMPIEGATO) venga utilizzato a tali alte dosi: 1-1,5 mg/kg/die di prednisone (6). Tali dosi sono comunque ovviamente gravate da maggiori effetti collaterali che dosi minori, soprattutto se ad ogni recidiva si riparte dalla dose iniziale di 50 mg di prednisone.

Tali alti dosi però non corrispondono a quelle impiegate comunemente in clinica da immunologi e reumatologi che curano pericarditi e pleuriti in pazienti con connettiviti (lupus eritematoso sistemico-LES, sindrome di Sjogren, artrite reumatoide, Sclerodermia, connettiviti indifferenziate, etc.). In tali pazienti infatti la pericardite è considerata una manifestazione lieve o al massimo moderata di malattia, e per tali manifestazioni la dose di prednisone impiegata non supera mai i 25 mg/die. Nei RARI CASI In cui veramente indicati, tali schemi terapeutici potrebbero essere impiegati anche nei casi di pericardite “idiopatica” autoreattiva.

A questo proposito abbiamo appena pubblicato su Circulation un lavoro in  cui dimostriamo che le dosi medio-basse di prednisone (0.2-0.5 mg/kg/die) non solo causano molto meno effetti collaterali rispetto alle dosi alte (1 mg/kg/die), ma si associano anche a meno recidive e meno ricoveri: sono quindi chiaramente da preferire (20). Infatti abbiamo confrontato 49 pazienti trattati con tali dosi più basse con 51 pazienti trattati con dosi alte. I risultati sono riportati nella tabella sottostante.

Tabella IV. Confronto fra dosi “alte” e dosi “basse” di cortisone (prednisone 0.2-0.5 mg/kg/die verso 1 mg/kg/die).

 

Basse dosi

(n=49)

Prednisone 1mg/Kg/die

(n=51)

p

Prednisone (mg)*

33.3±12.6

68.8±9.6

<0.001

Colchicina, n (%)

40 (81.6%)

41 (80.4%)

0.919

Follow up in mesi

57.6±27.5

54.1±17.8

0.450

Effetti collaterali severi

1 (2.0%)

12 (23.5%)

0.004

Effetti collaterali lievi

7 (14.3%)

10 (19.6%)

0.661

Recidive

16 (32.6%)

33 (64.7%)

0.003

Tamponamento cardiaco

0 (0.0%)

0 (0.0%)

 

Pericardite costrittiva

0 (0.0%)

0 (0.0%)

 

Ricoveri

4 (8.2%)

16 (31.4%)

0.008

I valori sono espressi come Numero (%percentuale) o media + DS;  *= dose media.

In particolare gli effetti collaterali più frequenti osservati nei pazienti trattati con alte dosi di cortisone sono stati 4 casi di fratture vertebrali su base osteoporotica, oltre a iperglicemia, miopatia e ritenzione di liquidi. Va notato come la prevenzione della osteoporosi da cortisone con calcio, vitamina D e bisfosfonati (alendronato e risedronato) non venga quasi mai attuata da specialisti diversi da reumatologi o immunologi. Tale osteoporosi fra l’altro è massima nei primi 6 mesi di terapia steroidea, ed è perciò in tale periodo che si dovrebbe fare il massimo sforzo per prevenirla. Colpisce inoltre il fatto che alte dosi di cortisone si associano non solo a maggiori effetti collaterali, cosa abbastanza attesa e prevedibile, ma si associano anche a più recidive e più ricoveri, il che costituisce in parte una sorpresa. Insomma tali alte dosi di cortisone rappresentano una specie di “strage degli innocenti”, e non dovrebbero essere mai usate (20).

Troppo spesso si inizia una terapia steroidea, piena di insidie in merito al rischio di recidive o in merito ad una possibile eziologia tubercolare, solo perchè si è concluso che i FANS erano “inefficaci” quando in realtà erano solo sottodosati. A questo proposito va ricordato che già anni fa Autori francesi avevano ipotizzato che le recidive fossero poi più  frequenti in pazienti che avevano iniziato una terapia steroidea, come se tale terapia in qualche modo le facilitasse. Tale ipotesi è stata recentemente confermata da vari grossi studi che hanno dimostrato in particolare che:

-          la terapia steroidea attenua la efficacia della colchicina nel prevenire le recidive (12).

-          La terapia steroidea aumenta il rischio di recidive successive già se utilizzata durante il primo episodio di pericardite (studio COPE) (1).

-          La terapia steroidea aumenta il rischio di recidive anche quando impiegata in un secondo tempo nelle successive recidive (studio CORE) (2).

Una possibile spiegazione di questo fenomeno è che il  cortisone può facilitare la persistenza della infezione virale che ha causato inizialmente la, pericardite (10).

Un’altra possibile spiegazione è in realtà il metodo spesso impiegato per ridurre tale terapia, che prevede spesso una dose iniziale molto alta (es. 50 mg di prednisone), poi rapidamente scalata e sospesa magari in 20-30 giorni. A questo punto l’ attacco originale, che in realtà ancora “covava sotto la cenere” si riaccende, anche violentemente. In questo caso più che una vera recidiva si tratta di una riaccensione dell’attacco originale, ancora non definitivamente spento.

 Molti hanno sperimentato come possa essere “gratificante” iniziare il cortisone nella pericardite acuta, con rapido beneficio per il paziente. Sulla base delle precedenti considerazioni però molti autori (7-9), noi compresi, e le linee guida della società Europea di Cardiologia (6), raccomandano di limitarla al massimo, utilizzandola per lo più solo quando si sta profilando la concreta possibilità di un tamponamento cardiaco; in questo caso specifico noi utilizziamo per es. metilprednsiolone ev a una dose che può variare da 40 mg x 2, fino a 250 mg x 4 ev /die per pochi giorni.

Va ricordato anche come possa essere quasi impossibile escludere con certezza una eziologia tubercolare soprattutto nei casi più spinosi, e come ovviamente la terapia prolungata con cortisone di pericarditi tubercolari esponga a rischi enormi.

POSSIBILI INDICAZIONI ELETTIVE DEL CORTISONE NELLA PERICARDITE ACUTA

Gli steroidi possono avere le seguenti limitate indicazioni:

-pazienti con malattie autoimmuni ,

-pazienti in terapia anticoagulante orale,

-pazienti nei quali FANS e aspirina sono realmente controindicati, ad es. per reazioni allergiche multiple documentate.

-pazienti in gravidanza.

IL PROBLEMA DELLA RIDUZIONE DEL DOSAGGIO DEL CORTISONE

E’ esperienza comune quanto possano essere frequenti e frustranti le riprese della malattia a seguito di successive riduzioni del dosaggio del cortisone. E’ impossibile suggerire con precisione una riduzione di dosaggio (“tapering”) indicata per tutte le situazioni. Si può dire comunque che iniziare con 50 mg di prednsione al giorno e dimettere poi il paziente con indicazione a sospendere tale terapia in 2-3 settimane espone sicuramente a un grossissimo rischio non tanto di recidiva di un secondo episodio, ma semplicemente di ricaduta, vale a dire il ripresentarsi dello stesso episodio clinico, ancora non superato.  Aumenta inoltre notevolmente il rischio di effetti collaterali anche severi (“la strage degli innocenti”), soprattutto se non si danno calcio, vitamina D ed eventualmente bisfosfonati (meglio però evitare i bisfosfonati nelle giovani donne che potrebbero in futuro avere delle gravidanze).

In generale nella nostra esperienza noi non iniziamo praticamente mai il cortisone; ci arrivano comunque molti pazienti in terapia con cortisone iniziata da altri, e che recidivano a ogni tentativo di sospensione (5). In generale in tali pazienti raccomandiamo riduzioni di dosaggio molto graduali, utilizzando schemi terapeutici simili a quelli che impieghiamo per trattare pericarditi e pleuriti nelle connettiviti (Lupus eritematoso sistemico-LES, sindrome di Sjogren, artrite reumatoide, sclerodermia, etc.).

In analogia con tali patologie noi consigliamo una dose iniziale di non più di 25 mg/die di prednisone (es 15-25 mg/die). Tale dose iniziale può essere mantenuta per 2-4 settimane (sempre associando FANS ad alte dosi e colchicina), per poi iniziare una lenta riduzione, che facilmente durerà alcuni mesi. La riduzione può essere meno lenta fino a raggiungere una soglia critica variabile intorno a 7.5-15 mg/die (20), dopo di che dovrà diventare ancora più lenta, nell’ordine per es. di 2.5 mg a giorni alterni ogni 4 settimane. (tali lentissime riduzioni di dosaggio sono facilitate nei paesi anglosassoni dove esistono cp di solo 1 mg di prednisone).

E’ fondamentale che ogni riduzione di cortisone si effettui SOLO in completa assenza di sintomi e con VES E PCR normali. Un possibile schema di riduzione della terapia con prednisone è riportato nella tabella V, tratta dal lavoro pubblicato su Circulation (20).

Tabella V. Schema riduzione dose cortisone (Prednisone).

Dose giornaliera di Prednisone

Schema di riduzione

>50 mg*

10 mg al giorno ogni 1-2 settimane

50-25 mg*

5-10 mg al giorno ogni 1-2- settimane

25-15 mg

2.5 mg al giorno ogni 2-4 settimane

<15 mg

1.25 to 2.5 mg al giorno ogni 2-6 settimane

* Queste alte dosi non dovrebbero essere usate; la tabella suggerisce come gestirle se il paziente comunque le sta assumendo. Ogni riduzione della dose di cortisone dovrebbe essere fatta solo se il paziente è asintomatico e VES e PCR sono normali, particolarmente per dosi inferiori a 25 mg al giorno.

Cortisone nella pericardite acuta recidivante: “trucchi” del mestiere (vd anche “Come minimizzare gli effetti collaterali da steroidi”)

Un “trucco” fondamentale, che condividiamo con colleghi Spagnoli (16), è il seguente: non riaumentare la dose di cortisone anche in caso di recidiva.

Durante la lenta riduzione del cortisone qualche recidiva  potrà ugualmente capitare, ed è bene informarne il paziente, che quindi è “pronto” all’evento. Al  verificarsi della recidiva la dose di cortisone in corso  VA MANTENUTA INVARIATA, SENZA riaumentarla (e senza ridurla ulteriormente). Invece va riaumentata la dose di FANS o aspirina, che va riportata alla dose massima, eventualmente anche endovena o intramuscolo. Contemporaneamente il paziente va tranquillizzato; l’evento era atteso, e in parte “inevitabile”, ma non rappresenta niente di grave; non occorre essere ricoverato. Inoltre in effetti è vero che la  recidiva può sempre capitare, ma se la riduzione del cortisone era molto graduale, se i FANS vengono riportati ai dosaggi massimi e se il paziente sta assumendo la colchicina, oggettivamente la recidiva sarà sicuramente meno intensa: il dolore sarà meno violento e anche i sintomi di accompagnamento (febbre, prostrazione,etc.) saranno molto più lievi.

Un altro “trucco” utile per superare la recidiva senza riaumentare la dose può essere quello di frazionare la dose di cortisone, mantenendo la stessa dose ma dividendola in 2 assunzioni, mattina e sera, e questo per ridurre la sintomatologia notturna.

In pratica noi invitiamo il paziente e i suoi eventuali curanti a “RESISTERE, RESISTERE, RESISTERE”, affrontando una recidiva che sarà pur sempre più lieve e che si risolverà certamente in 1-2 settimane al massimo. Invitiamo il  paziente a considerare l’attacco come una specie di episodio di “influenza” che lo farà stare non bene e che lo limiterà, ma di solito per una settimana, al massimo 2. Passato tale attacco il paziente tornerà a stare bene, MA NON SI RITROVERA’ più ad avere riaumentato il cortisone. A questo punto il paziente manterrà la terapia invariata e la dose di cortisone invariata per almeno un mese dopo che ogni sintomo è passato e VES e PCR si sono normalizzati, e solo a quel punto riprenderà la lenta riduzione del cortisone.

Il “trucco” quindi è duplice: non riaumentare la dose di cortisone in occasione dell’attacco, ma neppure poi ridurla troppo rapidamente, mantenendo la dose in corso per almeno un mese dopo che ogni sintomo è passato e che VES e PCR si sono normalizzate.

.In pratica si dovrà arrivare alla sospensione del cortisone non in settimane, ma per lo più in mesi, e talvolta in anni. Riduzioni di questo tipo sono spesso  poco note al cardiologo, che potrà utilizzare con vantaggio la competenza di un Immunologo o Reumatologo (5).

Cortisone nella pericardite acuta recidivante: effetti collaterali

Il fatto che le riduzioni di dosaggio andranno realizzate in tempi molto più lunghi di quanto avviene comunemente avviene NON comporta un aumento degli effetti collaterali, anzi! Va ricordato infatti che tali effetti collaterali sono per lo più legati alla DOSE TOTALE ASSUNTA; considerando  che a ogni recidiva è abitudine ripartire da dosaggi più elevati, ne consegue che la dose totale di cortisone assunta dipende non tanto dalla durata della terapia, ma dal numero delle recidive in cui si riaumenta la dose.

Cortisone nella pericardite acuta recidivante: come minimizzare il rischio di effetti collaterali da steroidi: altri “trucchi del mestiere”.

Oltre all’ovvia considerazione di evitare dosi iniziali ingiustificatamente elevate  e di utilizzare le dosi minime efficaci, esistono alcuni “trucchi” ben noti a immunologi e reumatologi.

Innanzitutto per dosi sopra il 15-20 mg/die di prednisone è bene utilizzare una dieta povera di sale, zuccheri e in generale ipocalorica; infatti tali dosi di steroidi causano una lieve ritenzione di acqua e sali e soprattutto “mettono appetito”, per cui è facile che il paziente metta su dei kg di grasso che poi fatica a smaltire.

Inoltre nelle donne e in tutti i soggetti anziani è bene utilizzare la terapia di prevenzione della osteoporosi (17); tale terapia prevede di base l’impiego di farmaci a base di calcio e vitamina D. Ne esistono moltissimi in commercio, tutti rimborsati dal servizio sanitario nazionale, e sotto forma di compresse masticabili o di buste da sciogliere nell’acqua; per quanto non sempre ben tollerati a livello gastrico, facendo alcune prove si trova alla fine un preparato ben tollerato. Inoltre pazienti per i quali è prevista una terapia con  prednisone alla dose di 5 mg/die per almeno 3 mesi ( e quindi praticamente tutti i pazienti con pericardite per i quali si decide di iniziare una terapia steroidea) possono assumere anche bisfosfonati (17) sempre tramite servizio sanitario nazionale. Sui bisfosfonati una nota di cautela: donne in età fertile e che programmino ancora gravidanze è bene che non li assumano, dato che rimangono nell’organismo per anni dopo la fine della loro assunzione, e i loro effetti sul feto non sono noti.

Cortisone nella pericardite acuta recidivante: vari tipi di cortisonici

In questa trattazione abbiamo di solito parlato di prednisone, che è il cortisonico di riferimento. Le dosi di tale farmaco sono confrontabili con quelle di altri cortisonici di differente potenza secondo il seguente schema (tabella IV), che va interpretato in questo modo: 5 mg di prednisone corrispondono per es. a 4 mg di metilprednisolone o a 6-7.5 mg di deflazacort.

Tabella VI. Dose prednisone-equivalente dei principali preparati steroidei.

Composto                              Dose prednisone-equivalente, in mg

Idrocortisone                                       20                                                                                                     
Prednisone                                          5                     
Metilprednisolone                                 4                     
Deflazacort                                          6-7.5              
Flucortolone                                         4                     
 Betametasone                                     0.6                  
Desametazone                                     0.75    

 

BIBLIOGRAFIA PRINCIPALE

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