UNIVERSITA’ DEGLI STUDI DI MILANO

 

FACOLTA’ DI MEDICINA E CHIRURGIA

 

PERICARDITE RECIDIVANTE:

EFFICACIA DI UN PROTOCOLLO TERAPEUTICO BASATO

SULL’UTILIZZO DI  FANS E COLCHICINA

Tesi di Laurea di

 Alessandro Zanazzi

 

Relatore: Prof.ssa Maria Domenica Cappellini

Correlatore: Prof. Giancarlo Palmieri

 

INDICE

Sommario
Capitolo 1         Introduzione                                                  
1.1                      Presentazione                                                       
1.2                      Pericardio: cenni anatomo-fisiologici    
1.3                      Pericardite acuta 1.3.1                   Eziologia                                                         
1.3.2                   Quadro clinico                                              
1.3.3                   Elettrocardiogramma                                      
1.3.4                   Esami strumentali ed ematochimici               
1.4                      Pericardite   idiopatica                               
1.4.1                   Le recidive di pericardite idiopatica                
1.4.2                   Patogenesi                                                      
1.4.3                   Terapia                                                       
1.4.3.1                Terapia  tradizionale                               
1.4.3.2                La colchicina                                           
1.4.3.3                Terapia non convenzionale                    
1.4.4                   Decorso e Prognosi
Capitolo 2          Pazienti  e metodi                               
2.1                 Pazienti e criteri d’inclusione                                        
2.2                 Metodi                                                                             
2.2.1              Anamnesi                                                          
2.2.2              Esami di laboratorio iniziali                           
2.2.3              Esami strumentali                                            
2.2.4              Terapia con FANS e colchicina                       
Capitolo 3          Risultati                                                                     
3.1                       Rilievi anamnestici                                                    
3.2                       Rilievi clinici                                                             
3.3                       Rilievi strumentali                                                    
3.4                       Rilievi  terapeutici                                                     
Capitolo 4          Conclusioni                                                               
 
Bibliografia                                                                                           

 

 
 
Sommario
 
 
Obiettivo: vari studi hanno valutato l’efficacia di singoli farmaci nella prevenzione delle recidive di pericardite, ma nessuno ha studiato l’utilità di una terapia plurifarmacologica. Obiettivo di questo studio è valutare l’efficacia di un protocollo terapeutico basato su FANS e colchicina (con lento tapering degli steroidi eventualmente già assunti dal paziente) per la prevenzione di recidive di pericardite.
 
Metodi: sono stati inclusi 61 pazienti affetti da pericardite recidivante;  gli attacchi di pericardite erano definiti da: dolore tipico, alterazioni ECG, versamento pericardico almeno iniziale ed innalzamento di VES e PCR. La pericardite era stata inizialmente diagnosticata come “idiopatica” in 48 pazienti, mentre in 10 pazienti la pericardite è insorta dopo chirurgia cardiaca o procedure interventistiche (post pericardiotomica) ed in 3 in seguito ad infarto del miocardio. Si è quindi instaurata una terapia con FANS ad alto dosaggio (indometacina 75-150 mg o ibuprofene 1200-1800 mg o aspirina 1600-3200 mg), colchicina a basse dosi (0.5-1 mg) e lenta riduzione degli steroidi se già presenti nella terapia del paziente.
Risultati: i 61 pazienti (36 maschi e 25 femmine) sono stati seguiti per una media di 8,3 anni. In 43 dei 48 pazienti  inizialmente etichettati come “idiopatici” la pericardite è rimasta “idiopatica” anche al termine del follow-up, mentre in 4 è stata posta una nuova diagnosi di sindrome di Sjögren ed in 1 paziente di artrite reumatoide. In 27 pazienti gli anticorpi anti-nucleo sono risultati positivi ad un titolo >1/80 ed in 4 pazienti >1/160. Inoltre 7 pazienti sono risultati positivi per il  fattore reumatoide; nessun paziente è risultato positivo per anticorpi anti-DNA. La risposta al protocollo terapeutico è stata ottima in quanto le recidive sono diminuite da 0,48 attacchi/ paziente/ mese (circa un attacco ogni 2 mesi) a 0,03 attacchi/paziente/mese (circa un attacco ogni 3 anni) entro 12 mesi dalla nostra prima osservazione, e sono rimaste allo stesso livello fino al termine del follow-up (p < 0.05). Otto pazienti (13%) non hanno tollerato la colchicina per disturbi gastrointestinali. La prognosi a lungo termine è stata ottima: nessun paziente ha sviluppato  pericardite costrittiva o  miocardiopatia cronica.
Conclusioni: una terapia multifarmacologica basata su FANS ad alti dosaggi, colchicina a basse dosi e lento tapering dello steroide    eventualmente già assunto dal paziente è  molto efficace nella prevenzione delle recidive di pericardite e ben tollerata.
 
CAPITOLO UNO:    Introduzione
 
1.1                Presentazione
La diagnosi di pericardite viene posta, soprattutto in ambiente non specialistico, più raramente rispetto alla sua reale incidenza. [1]
Tra le diverse forme diagnosticabili di pericardite acuta quella  idiopatica  ha una maggior tendenza a divenire recidivante nel tempo. [2]
Il problema principale delle recidive resta quello del dolore toracico che in alcuni casi può essere invalidante e molto disturbante e, cosa da non sottovalutare,
è l’aspetto psicologico sia per il paziente colpito da numerose e prolungate recidive sia per il medico curante che vede fallire tutti i suoi tradizionali metodi terapeutici.
[3] Questo lavoro si propone di valutare la validità di uno schema di terapia basato su FANS ad alti dosaggi e colchicina nel trattare e prevenire la pericardite idiopatica recidivante  analizzandone l’efficacia dopo lungo periodo e verificando la prognosi a lungo termine.
 
 
1.2      Pericardio: cenni  anatomo-fisiologici
 
 
Il pericardio è un sacco fibro-sieroso che contiene il cuore e l’origine dei grossi vasi.
Vi si considerano una parte esterna o pericardio fibroso ed una interna o pericardio sieroso: è la parte esterna che si presenta come un sacco fibroso mentre la parte interna è una membrana sierosa formata da due foglietti, uno parietale che riveste la superficie interna del pericardio fibroso ed una viscerale, chiamata “epicardio”, che avvolge il cuore. [4]
Il pericardio fibroso ha la forma di un tronco di cono con l’apice rivolto verso l’alto che contorna i grossi vasi che nascono dal cuore e continua insensibilmente con la loro tunica avventizia; la base aderisce al centro frenico del diaframma e ad una striscia della contigua parte muscolare.
Il pericardio fibroso si presenta come una lamina sottile di connettivo denso che si estende inoltre a formare tratti fibrosi che lo uniscono ad organi vicini, costituendo i suoi legamenti: sterno-pericardico, vertebro-pericardico, freno-pericardico. Il pericardio sieroso è un sacco a doppia parete che riveste il pericardio interno e la superficie esterna del cuore ed è costituito da un foglietto parietale ed uno viscerale: quest’ultimo riveste il cuore e la radice dei grossi vasi, a livello dei quali si riflette a costituire lo strato parietale che tappezza la superficie interna del pericardio fibroso. [4]
Fra i due foglietti del pericardio sieroso, spessi 1-2 mm, vi è la presenza di una piccola quantità di liquido (ultrafiltrato plasmatico) di circa 15-35 ml.
Le arterie che si distribuiscono al pericardio parietale sono esili rami dell’aorta toracica (arteria pericardica), dell’arteria toracica interna, delle arterie timiche, bronchiali, esofagee e freniche superiori.
Le vene del pericardio confluiscono nella vena azigos, freniche superiori, brachiocefaliche, cava inferiore e toraciche interne.
I nervi del pericardio sono fini diramazioni del nervo frenico, del vago e dell’ortosimpatico. [4]
La microscopia elettronica a scansione dimostra che il pericardio è lungi dall’essere una massa inerte di tessuto connettivo, ma piuttosto che è altamente organizzato con microvilli e ciglia per la produzione e l’assorbimento di liquido e per facilitare il movimento delle superfici sierose tra di loro. [5]
Prostaglandine simil-surfactante presenti nel liquido pericardico agiscono come lubrificante [6] e le prostacicline ed altre sostanze regolano il tono simpatico, la contrattilità cardiaca e la vasodilatazione coronarica. [7]
Il pericardio impedisce la brusca dilatazione delle cavità cardiache nel corso dell’esercizio fisico e nell’ipervolemia e grazie allo sviluppo di una pressione intrapericardica negativa (da –6 mmHg alla fine dell’inspirazione a –3 mmHg alla fine dell’espirazione) facilita il riempimento atriale durante l’eiezione ventricolare. [7]
Il pericardio inoltre delimita la posizione anatomica del cuore, riduce gli attriti con le strutture adiacenti, previene la dislocazione dell’organo ed impedisce l’inginocchiamento dei grandi vasi; probabilmente contribuisce pure a ritardare la diffusione delle infezioni polmonari e pleuriche al cuore. [4]

 

 
1.3                Pericardite  acuta
 
 
1.3.1          Eziologia
 
Può essere utile classificare i vari tipi di pericardite da un punto di vista clinico ed  eziologico:
I)                  Classificazione clinica:
A)   Pericardite acuta (< 6 settimane)
1)     Fibrosa
2)     Sierosa (o ematica)
B)   Pericardite subacuta (da 6 settimane a 6 mesi)
1)     Costrittiva
2)     Siero-costrittiva
C)   Pericardite cronica (> 6 mesi)
1)     Costrittiva
2)     Sierosa
3)     Adesiva (non costrittiva)
[Da “Braunwald E.: Malattie del pericardio in Harrison –Principi di Medicina Interna- XIII Ed.; I°,1323”]
II)               Classificazione eziologica
Vedi Tabella n°1

Tabella 1         Analisi di eziologia, incidenza e patogenesi delle pericarditi1–3

 

Eziologia

Incidenza (%)

Patogenesi

Pericarditi infettive

 

Moltiplicazione e propagazione degli agenti causali, e rilascio di sostanze tossiche nel tessuto pericardico causano infiammazione seriosa, sierofibrinosa, oppure emorragica (batterica, virale, tubercolosa, micotica) oppure purulenta (batterica).

Virali (Coxsackie A9, B1-4, Eco 8, Parotite epidermica, EBV, CMV, Varicella, Rosolia, HIV, Parvo B19, ecc.)

30 – 50a

Batteriche (Pneumococco, Meningococco, Gonococco, Emofilia, Treponema Pallidum, Borrelia, Clamidia, Tubercolosi, ecc.)

5 – 10a

Micotiche (Candida, Istoplasma, ecc.)

Rara

 

Parassitarie (Entamoeba histolitica, Echinococco, Toxoplasma, …)

Rara

 

 

 

 

Pericarditi in affezioni sistemiche autoimmuni

 

Manifestazioni cardiache dell’affezione base, spesso clinicamente di media intensità oppure latenti.

Lupus eritematoso sistemico

30b

Artrite reumatoide

30b

Spondilite anchilosante

1b

 

Sclerosi sistemica

> 50b

 

Dermatomiosi

Rara

 

Periartrite nodosa

Rara

 

Sindrome di Reiter

~ 2b

 

Febbre familiare mediterranea

0.7b

 

 

 

 

Processi (auto–) immuni di tipo 2

 

Secondari, successivi a infezione/chirurgia

Febbre reumatica

20 – 50b

Frequentemente in fase acuta

Sindrome post cardiotomica

~ 20b

10 – 14 giorni dopo trattamento chirurgico

Sindrome post infartuale

1 – 5b

DDg P. epistenocardiaca

Pericardite autoreattiva (cronica)

23.1a

Forma comune

 

 

 

Pericarditi e versamenti pericardici in affezioni di organi attigui

 

 

IM acuto (P. epistenocardiaco)

5 – 20b

1 – 5 giorni dopo IM transmurale

Miocardite

30b

Associata ad epimiocardite

Aneurisma aortico

Raro

Dissezione: EP emorragica

Infarto polmonare

Raro

 

Polmonite

Rara

 

Affezioni esofagee

Rare

 

Idropericardio in CHF

Raro

 

Pericardite paraneoplastica

Frequente

Nessun infiltrato neoplastico diretto

 

 

 

Pericarditi in disordini metabolici

 

 

Insufficienza renale (uremia)

Frequente

Virale / tossica / autoimmune

Mixedema

30b

EP serica, ricca di colesterolo

Morbo di Addison

Raro

Perdita membranosa?

Chetoacidosi diabetica

Rara

 

Pericardite colesterosa

Molto rara

Trasudazione di colesterolo (EP serofibrinosa sterile)

Gravidanza

Rara

 

 

 

 

Pericarditi traumatiche

 

 

Lesione diretta (lesione toracica penetrante, perforazione esofagea, corpi estranei)

Rara

 

Lesione indiretta (lesione toracica non penetrante, radioterapia mediastinica)

Rara

Meno frequentemente dopo introduzione di radioterapia topica convergente

Affezioni neoplastiche pericardiche

35a

 

Tumori primari

Rari

 

Tumori secondari metastatici

Frequenti

 

Carcinoma polmonare

40c

Sieroso o fibrinoso, spesso effusione emorragica

Carcinoma al seno

22c

Affezione associata durante l’infiltrazione delle cellule maligne

Gastrico e del colon

3c

 

Altri carcinomi

6c

 

Leucemia e linfoma

15c

 

Melanoma

3c

 

Sarcoma

4c

 

Altri tumori

7c

 

 

 

 

Idiopatico

3.5a, in altre serie

> 50a

Sieroso, fibrinoso, talvolta EP emorragica con sospette immunopatogenesi virali oppure autoimmuni secondarie

 

CHF, Insufficienza cardiaca congestizia; DDg, diagnosi differenziale; IM, infarto del miocardio; P, pericardite; EP, effusione pericardica.

a Percentuale rapportata ad una popolazione di 260 pazienti successivi sottoposti a pericardiocentesi, pericardioscopia e biopsia epicardiaca (Marburg pericarditis registry 1988 – 2001).1

b Percentuale rapportata all’incidenza delle pericarditi nella popolazione di pazienti specifica (per esempio con il lupus eritematoso sistemico).

c Percentuale rapportata alla popolazione di pazienti affetta da pericardite neoplastica.

 

[ da Guidelines on the Diagnosis and Management of Pericardial Diseases. Executive Summary, AA vari, European Heart Journal 2004, 25, 587-610]

 

1.3.2   Quadro clinico

 Il quadro clinico della pericardite acuta è caratterizzato da dolore, rumore di sfregamento pericardico, modificazione dell’ECG, versamento con possibile tamponamento cardiaco e comparsa di polso paradosso. [8]

Il dolore rappresenta un sintomo importante ma non sempre presente: c’è sempre nella forma infettiva, nelle recidive o da ipersensibilità mentre può mancare nelle forme tubercolari, da radiazioni, neoplastiche ed uremiche. [8]

Il dolore è localizzato al centro del torace, è irradiato al dorso ed alle spalle: spesso è di tipo pleurico e viene esacerbato dall’inspirazione, dalla tosse, dalle modificazioni della postura ed a volte può assumere le caratteristiche di quello dell’ischemia miocardica e divenire costrittivo con irradiazioni ad una od entrambe le braccia; in questi casi è frequente una diagnosi errata di infarto miocardico. [8]

All’esame obiettivo il referto più caratteristico ( ma piuttosto raro) della pericardite acuta è il rumore di sfregamento pericardico che è superficiale, stridente o cigolante ed è udibile in un singolo punto o su tutto il pericardio ma più frequentemente è apprezzabile fra il margine inferiore sinistro dello sterno e la punta del cuore. [9]

    La maggior parte degli sfregamenti pericardici è indipendente dalle fasi del ciclo respiratorio ma talvolta essi sono più forti durante l’inspirazione. [9]

Il classico sfregamento pericardico è trifasico con componenti durante la sistole atriale, la sistole ventricolare e la diastole ventricolare; frequentemente lo sfregamento è bifasico ed occasionalmente vi è una singola componente. [10]

  Lo sfregamento pericardico, se trifasico, è inconfondibile mentre gli sfregamenti bifasici devono essere distinti dal soffio “a va e vieni” della steno-insufficienza aortica e gli sfregamenti monofasici sono spesso scambiati per soffi sistolici. [10]

   I rumori di sfregamento pericardico variano di intensità di ora in ora e di giorno in giorno e talvolta scompaiono temporaneamente del tutto; il liquido pericardico non impedisce lo sfregamento.[9] In relazione alla diversa eziologia possono esservi febbre ed altri segni di malattia infiammatoria o sistemica; possono essere osservate aritmie atriali, forse dovute alla localizzazione subepicardica del nodo del seno, ma esse sono rare in assenza di malattie cardiache concomitanti. [11]

 

1.3.3   Elettrocardiogramma

Le alterazioni elettrocardiografiche in corso di pericardite sono molto frequenti, spesso notevoli, significative e diagnostiche: esse possono indirizzare verso la diagnosi di

malattia, verso la forma di pericardite, verso lo stadio evolutivo e verso le complicanze. [12]

Il pericardio non è implicato direttamente nell’elettrogenesi ma le patologie che lo interessano alterano profondamente l’elettrocardiogramma; tali alterazioni riconoscono una duplice motivazione: diretta, attraverso la presenza del liquido che vi si raccoglie o l’aumento dello spessore dei foglietti sierosi, che determinano una riduzione dei voltaggi; indiretta, attraverso l’infiammazione che dal pericardio si diffonde agli strati miocardici subepicardici (miocardite superficiale); in altri casi (tamponamento, pericardite costrittiva) entrano in gioco anche le alterazioni emodinamiche tipiche di questi. [12]

   Le modificazioni elettrocardiografiche della pericardite acuta evolvono attraverso 4 stadi. [13]

   Nel primo stadio, che si verifica entro poche ore o giorni dall’inizio della pericardite, vi è sopraslivellamento diffuso del segmento ST, di solito apprezzabile sia nelle derivazioni periferiche sia nella maggior parte delle derivazioni precordiali; un sottoslivellamento speculare si riscontra usualmente nelle derivazioni aVR e V1. [13]    

  Questa elevazione del tratto ST è interpretata come secondaria alla pressione esercitata dal versamento o alla presenza di fibrina sugli strati esterni del miocardio ventricolare. [12]

   In molti casi il segmento PR è sottoslivellato, anch’esso speculare quasi sempre in aVR, in un terzo dei casi in V1 raramente in V2. [14]; è in genere modesto superando raramente 1 mm ma è segno utile nella diagnosi differenziale fra pericardite acuta e variazioni precoci della ripolarizzazione. [15]

   Nei giorni successivi il tratto ST ritorna verso la linea isoelettrica, l’onda T diviene appiattita o negativa e può persistere o comparire, se non già presente nel 1° stadio, il sottoslivellamento del tratto PR, ma l’elettrocardiogramma è considerato spesso normale (2° stadio).

       L’ulteriore evoluzione si manifesta con la comparsa di una franca negatività dell’onda T, espressione di ischemia sottoepicardica, dovuta ad una vera miocardite superficiale (3° stadio). [12]

   Caratteristica è l’onda T difasica o con uncino: questa alterazione è diffusa, non localizzata alle derivazioni espressioni di una singola parete ventricolare come nel caso della cardiopatia ischemica.

   In ogni caso la sequenza di questi primi tre stadi può proporre una diagnostica differenziale con l’infarto miocardico acuto; ciò è tanto più doveroso quanto più la sintomatologia dolorosa precordiale è importante. [16]

   Il sopraslivellamento del tratto ST riscontrato nella pericardite acuta può normalmente essere distinto da quello dell’infarto miocardico acuto sulla base dell’assenza dell’onda Q, della concavità verso l’alto dei segmenti ST e dall’assenza di una inversione associata dell’onda T. [6]

   Le onde T anomale possono permanere molto a lungo oppure il tracciato elettrocardiografico può tornare di nuovo alla normalità (stadio 4°). [6]

 

1.3.4   Esami strumentali ed ematochimici

L’ecocardiogramma  transtoracico è spesso raccomandato nei pazienti con sospetto di pericardite poiché la presenza di versamento aiuta a confermare la diagnosi e sintomi clinici o segni  ecocardiografici di tamponamento indicano la necessità di intervenire con una pericardiocentesi. [17]

    Sebbene il risultato dell’ecocardiografia possa risultare normale o mostrare un minimo versamento, esso costituisce un rapido, accurato e non invasivo esame del pericardio e della morfologia cardiaca  nonché un metodo per visualizzare eventuali importanti condizioni fisiologiche  in caso di complicazioni. [18, 19]

   La radiografia del torace è frequentemente normale, ma  una cardiomegalia potrebbe essere osservata in quei pazienti che hanno un cospicuo versamento pericardico; bisogna tenere presente che necessitano più di 250 ml di liquido per modificare la silhouette cardiaca. [20]

   La TAC e la risonanza magnetica offrono un’eccellente visualizzazione del pericardio e dello spazio pericardico ma detengono un ruolo importante solo nell’osservazione delle complicanze delle pericarditi e nella diagnosi differenziale delle patologie associate. [21, 22]

   Per quel che concerne gli esami ematochimici  vengono riscontrati leucocitosi ed innalzamento della proteina C reattiva e della velocità di eritrosedimentazione. Anche la troponina I potrebbe risultare elevata in quei pazienti con sopraslivellamento del tratto ST  riflettendo un coinvolgimento miocardico ma l’aumento di tale valore non sembrerebbe essere correlato ad una prognosi in senso peggiorativo. [23]

 

1.4     Pericardite  idiopatica

 

La pericardite idiopatica rappresenta la diagnosi che più di frequente viene posta. [24]

La diagnosi di “idiopatica” è comunque giustificata solamente al termine di adeguate indagini che possano escludere ogni altra possibile eziologia.

Per porre dunque tale diagnosi è necessario l’esecuzione delle seguenti indagini:

-         VES, proteina C reattiva, emocromo con formula leucocitaria

-         Intradermoreazione alla tubercolina, ricerca del Mycobacterium Tubercolosis al microscopio, mediante coltura e PCR (Polymerase Chain Reaction) su campioni appropriati ( escreato, succo gastrico, urine, feci, sangue)

-         Emocolture ripetute per anaerobi, aerobi, funghi

-         Ricerca degli anticorpi anti-HIV1

-         Test sierologici per la sifilide

-         Ricerca degli anticorpi anti Echovirus, Parvovirus, Virus Coxsackie, Virus Respiratorio Sinciziale, Citomegalovirus, Virus Epstain-Barr, Herpes Simplex, Herpes Zoster, Brucella, Borrelia, Mycoplasma, Chlamydia

-         Ricerca di ANA (anticorpi anti-nucleo), ENA (anticorpi nucleari estraibili), anti-DNA, fattore reumatoide

-         Ricerca di eventuali neoplasie con TAC del torace[47]

Non vengono presi in considerazione eventuali esami citologici e fisico-chimici diretti sul liquido pericardico dopo paricardiocentesi perché tale pratica è invasiva e dunque rischiosa [26] e la sensibilità diagnostica è bassa.. [27]

Se al termine di tale iter diagnostico i risultati sono tutti negativi si può ritenere verosimile la diagnosi di pericardite idiopatica; inoltre, se la malattia ha una durata di mesi od anni, con tipico andamento a poussés con intervalli liberi da sintomi alternati ad esacerbazioni, si può porre, con buon margine di certezza, diagnosi di pericardite idiopatica recidivante, escludendo così il ricorso ad ulteriori accertamenti diagnostici. [25]

 

 

1.4.1.      Le recidive di pericardite  idiopatica

 

 Il primo attacco di pericardite acuta può dunque avere qualsiasi causa tra quelle elencate nella Tabella 1, ma nell’80% dei casi è “idiopatico”  [28]  e nel 15-30% dei casi vi è la possibilità di comparsa delle recidive. [2,29,30]

   Queste rappresentano un aspetto di difficile gestione terapeutica ed altamente invalidante dal punto di vista della qualità di vita del paziente potendosi distribuire in un arco di tempo che varia da poche settimane a diversi anni. [2]

   La distinzione tra recidiva e ricaduta consiste nel fatto che nella recidiva si ha l’impressione che la pericardite si ripresenti ex novo partendo da una condizione di reale od apparente guarigione clinica, mentre nella ricaduta il processo infiammatorio, mai spento completamente, si riattiva durante lo stadio di remissione di una fase acuta, spesso durante una riduzione troppo affrettata della terapia antiflogistica.[1] La suddetta distinzione tra recidiva e ricaduta è importante: infatti la vera pericardite recidivante è generalmente sempre idiopatica, per cui dopo un primo tentativo di ricerca sulla natura di tale attacco non è più necessario proseguire con accertamenti eziologici nei successivi attacchi. 

   Al contrario, nella pericardite che ha ricadute senza essere veramente spenta, la ricerca di una eziologia batterica, neoplastica o micotica deve essere eseguita con accuratezza. [3

   Un parametro importante per poter differenziare la recidiva dalla ricaduta è, oltre all’assenza di segni clinici, la dimostrazione dell’avvenuto spegnimento degli indici di flogosi come la VES e la PCR tra un attacco e l’altro. [25]

    E’ poco utile  basarsi sulla sola presenza del versamento pericardico potendo in molti casi mantenersi un residuo liquido in pericardio anche nella fase quiescente della malattia e viceversa. [25]

 

1.4.2  Patogenesi

 

Classicamente si ipotizza che uno stimolo iniziale possa indurre una flogosi che si automantiene con meccanismi immunologici. [31]

   Lo stimolo iniziale può essere di vario tipo: infezioni virali, interventi cardiochirurgici, traumi, infarti miocardici, sanguinamenti intrapericardici ad esempio in corso di terapia anticoagulante. [2]

   Un argomento che è stato spesso approfondito è quello delle infezioni virali: virus sono stati isolati dal liquido pericardico ed appropriate elevazioni dei titoli anticorpali sono state osservate in alcuni casi di pericardite acuta. [32]

   Nei casi in cui non si riesce ad individuare un’infezione virale persistente occorre trovare altre spiegazioni sul meccanismo che automantiene la flogosi; sono state fatte varie ipotesi, nessuna delle quali ha però trovato una dimostrazione concreta. [3]

   Una elevata prevalenza di anticorpi anti-miocardio è stata riportata in un terzo dei pazienti con pericardite recidivante idiopatica ed in molti dei pazienti con pericardite postpericardiotomica e postinfartuale, ma è impossibile dire se essi siano una causa o solo un epifenomeno ed inoltre tale dato non è stato confermato. [33]

   E’ stato suggerito che un meccanismo patogenetico possa essere una citolisi mediata da linfociti T citotossici, detti Natural Killer: questo meccanismo è dipendente da una rete di citochine ed è indipendente da una precedente sensibilizzazione. [34]

   Un meccanismo simile spiegherebbe l’efficacia che alcuni hanno osservato da parte di boli di steroidi ad alte dosi, i quali sopprimono l’attività dei Natural Killer sia in vitro che in vivo. [34]

    I parametri immunologici routinari (immunoglobuline, linfociti totali B e T, rapporto linfociti helper/suppressor, complemento, immunocomplessi circolanti) risultano comunque normali in questi pazienti. [2]

   L’esame del liquido pericardico mostra tipicamente l’attivazione delle citochine pro-infiammatorie come l’interleuchina 6 e 8 e l’interferone gamma. [35]

   Inoltre recenti studi dimostrano un’alta prevalenza di anticorpi  anti-nucleo ed in minor numero di casi anche del fattore reumatoide e degli anti-SSA ed anti-SSB rafforzando in maniera ancor più decisa l’ipotesi di un’origine autoimmune delle recidive di pericardite idiopatica. [36]

   Alcuni autori hanno cercato di analizzare le caratteristiche delle pericarditi che hanno recidivato rispetto a quelle che non lo hanno fatto: non è stata osservata alcuna differenza per quanto riguardo il sesso, l’età, la presenza di prodromi di tipo infettivo o coesistenza di pleurite. [36]

   Gli unici parametri che sono stati associati ad un a maggiore tendenza alle recidive sono stati due: in primo luogo fra i pazienti con pericardite acuta i livelli di anticorpi anti-IgM anti-enterovirus è risultato significativamente più elevato in quei pazienti che successivamente hanno avuto delle recidive rispetto a quelli che non recidivarono [37]; in secondo luogo le forme trattate con terapia steroidea fin dagli attacchi iniziali tendono a recidivare più spesso. [2, 23, 38-42]

 

 

1.4.3  Terapia

 

   I dati di patogenesi e prognosi vanno tenuti presenti quando si imposta la terapia, in quanto da un lato una terapia con troppi effetti collaterali non trova giustificazione in pazienti che non sviluppano sequele croniche gravi, ma d’altra parte il dolore toracico può essere così invalidante da richiedere una terapia con oppiacei od addirittura una pericardiectomia. [43]

   Sembra quindi razionale cercare di diagnosticare al più presto l’eventuale recidiva per impostare subito il trattamento appropriato senza aspettare che la crisi sia già esplosa completamente. [44]

   Viceversa la semplice presenza di lievi dolori precordiali è molto frequente in questi pazienti che comprensibilmente sviluppano una sensibilità particolare al problema; d’altra parte tali disturbi, in assenza di altri sintomi soggettivi ed obiettivi, sono poco significativi. [3]

 

 

1.4.3.1  Terapia tradizionale

 

La terapia tradizionale delle pericarditi si basa su farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) e steroidi: la maggioranza degli Autori suggerisce di iniziare con i FANS, riservando gli steroidi solo a quei casi che non rispondono adeguatamente ai FANS. [20,47,48]

   L’uso iniziale degli steroidi non è più giustificato da vari fattori: innanzitutto, secondo vari Autori, l’impiego degli steroidi proprio nelle fasi iniziali della malattia può aumentare il rischio di recidive. [23, 41, 42, 46-48, 86]

   A esempio, Frangos et al., studiando 101 pazienti con pericardite hanno osservato che l’incidenza delle recidive è stata dell’80% nei pazienti trattati inizialmente con steroidi e del 10% in quelli trattati solo con i FANS. [38]

   Una possibile spiegazione potrebbe essere che la terapia steroidea interferisca con la replicazione virale [47] ed è stato osservato sperimentalmente che gli steroidi possono aumentare il danno pericardico causato da un virus Coxsackie. [49]

   In secondo luogo la terapia steroidea comporta il rischio di mascherare una eventuale eziologia batterica. [3]

Infine nei pazienti trattati con steroidi non è raro arrivare ad una situazione di cortico-dipendenza, dalla quale si riesce ad uscirne solo con grande fatica. [36, 50]

   Per tutti questi motivi gli steroidi non dovrebbero mai essere utilizzati in una terapia di pericardite  anche se la remissione iniziale della sintomatologia acuta è spesso così rapida e soddisfacente che ancora oggi vengono impiegati di sovente. [36]

   Nei rari casi in cui si sia stati veramente costretti ad impiegare gli steroidi o in quei casi, più frequenti, in cui si debba iniziare a seguire un paziente che già arriva in terapia steroidea, la riduzione del dosaggio deve essere estremamente lenta e graduale raggiungendo così dosi di mantenimento accettabili (sotto i 0,15 mg / Kg / die di prednisone). [36]

   In molti pazienti si osservano recidive per dosaggi inferiori a 15 mg/die di prednisone; in altri pazienti , dosi molto basse di 2 – 5 mg/die sono state sufficienti a prevenire le recidive. [43]

   Per quello che concerne l’utilizzo dei FANS è opinione diffusa che sia difficile dominare con tali farmaci la flogosi pericardica ed impedire le recidive; questo è vero solo in un numero limitato di casi poiché il più delle volte l’inefficacia del trattamento è dovuta ad un insufficiente dosaggio e le ricadute sono dovute ad una riduzione troppo affrettata. [36]

   Nella letteratura solo assai raramente vengono riportati i dettagli dei dosaggi e delle modalità di riduzione dei farmaci nei casi non rispondenti: Guindo et al. Segnalano che solo 2 pazienti su 9 furono trattati con indometacina e senza superare il dosaggio di 75 mg/die; Millaire et al. riportano anche un caso trattato con solo paracetamolo; oppure ancora Melchior et al. segnalano 2 pazienti, uno dei quali con tamponamento all’esordio, che ebbero numerose recidive nell’arco di 2 mesi e che, nonostante questo, in tale breve periodo ricevettero una terapia con FANS condotta in modo discontinuo. [34, 51, 52]

 

1.4.3.2  La colchicina

 

   La colchicina, alcaloide della pianta Colchicum autumnale, è un vecchio farmaco assai poco costoso, impiegato tradizionalmente nella terapia della gotta, il cui uso si è dimostrato utile in varie situazioni quali la cirrosi epatica, soprattutto la cirrosi biliare primaria, la malattia di Behçet, la dermatite erpetiforme, le vasculiti ed in particolare nella prevenzione della amiloidosi tipica della febbre familiare mediterranea. [53]

   Agisce legandosi alla tubulina, proteina dei microtubuli intracellulari, interferendo con la funzione dei fusi mitotici nei granulociti ed in altre cellule di fagocitosi; in ultima analisi impedisce la migrazione dei leucociti e la loro attività di fagocitosi, con conseguente riduzione della produzione di acido lattico e della liberazione di enzimi proinfiammatori. [54]

   L’attività antimitotica della colchicina sulle cellule epiteliali è anche responsabile dei principali effetti collaterali, dovuti all’azione sull’epitelio di rivestimento gastrointestinale: principalmente nausea, vomito, diarrea e addominalgie, che solitamente insorgono precocemente ma che si risolvono in breve tempo. [53, 54]

   Gli effetti collaterali per un trattamento cronico a bassi dosaggi  sono modesti problemi digestivi dose dipendenti, soprattutto diarrea; agranulocitosi, anemia megaloblastica, anomalie spermatiche, anomalie cromosomiche, anemia aplastica, miopatia con polineuropatia assonale, alopecia sono molto rari come dimostra l’esperienza dei pazienti con febbre familiare mediterranea che vengono trattati con tale farmaco per molti anni. [55]

   Il farmaco è comunque in generale ben tollerato alla dose di 1 mg /die e per lo più si osserva eventualmente diarrea, per altro ben controllabile con sintomatici. [51-53]

   Data la notevole efficacia dimostrata da questo vecchio farmaco nel  trattamento delle sierositi recidivanti tipiche della febbre familiare mediterranea, Rodriguez de la Serna et al. per primi, nel 1987, ne proposero l’impiego nella terapia delle pericarditi recidivanti, segnalando un effetto spettacolare in 3 casi. [56]

   In un successivo lavoro dello stesso autore in 9 pazienti trattati con 1 mg /die di colchicina non fu osservata alcuna recidiva durante il periodo di trattamento con tale farmaco, durato circa 24 mesi, mentre una recidiva fu osservata 6 mesi dopo la sospensione del farmaco; tutti i 9 pazienti erano in trattamento con steroidi prima dell’inizio della somministrazione della colchicina e, dopo l’impiego di quest’ultima, in tutti i pazienti fu possibile sospendere la terapia steroidea. [56]

   Risultati meno brillanti sono stati riportati da Spodick che ha trattato 8 pazienti con pericardite recidivante: tutti erano prednisone-dipendenti e solo 3 migliorarono al punto di poter sospendere ogni terapia; 1 non tollerò la colchicina e 4 non risposero al trattamento. [57]

   Anche Millaire et al. hanno trattato con colchicina 19 pazienti con pericardite recidivante che non erano in terapia con steroidi: nei loro risultati nessuna recidiva fu osservata in 14 dei 19 pazienti (74%) durante un follow-up di circa 37 mesi, mentre in 4 pazienti si osservarono 5 recidive, in 4 casi precoci (entro 4 mesi dall’inizio della terapia) e solo 1 paziente ebbe recidive ricorrenti. [52]

   Nel 1994 Adler e coll. Descrivono 8 pazienti, tutti trattati precedentemente con prednisone, 6 anche con FANS, e 3 sottoposti a pericardiocentesi; 1 mg al giorno di colchicina permise di sospendere lo steroide nel giro di 2-6 mesi; successivamente fu usata in monoterapia. [58]

Nel 1995 Grande Ingelmo et al. pubblicarono un lavoro su 5 pazienti trattati con successo per 24 mesi, senza comparsa di recidive. [59]

Nel 1998 Yazigi et al. ottiene buoni risultati con colchicina in 3 bambini, indicando la risposta al trattamento come “notevole” nei 11, 12 e 18 mesi d’osservazione. [39]

Ai lavori appena citati vanno aggiunte le numerose segnalazioni di case reports da vari paesi che  segnalano buoni risultati nell’impiego della colchicina nella terapia delle pericarditi. [60-62]

   Tutti questi Autori segnalano che in realtà non hanno notato nessun reale fallimento, dato che il traguardo era quello di evitare l’impiego di steroidi, concludendo quindi che un trattamento prolungato con colchicina a basse dosi ha un rapporto costo/ beneficio ottimo nelle pericarditi recidivanti e propongono di considerare tale farmaco non tanto come una terza scelta, bensì di seconda, cioè prima dell’impiego di steroidi e dopo un insuccesso coi soli FANS. [52]

   Altre esperienze e studi successivi  molto più controllati e metodologicamente corretti, dimostrano ulteriormente l’efficacia dell’uso della colchicina in associazione ai FANS [89,90] tanto che viene indicata come farmaco di prima scelta nelle pericarditi  recidivanti nella  “Guidelines of European Society of Cardiology” nel 2004. [47]  Imazio et al. nel loro trial denominato CORE (COlchicine for REcurrent pericarditis, 2006) segnalano di un gruppo di 84 pazienti ai quali è stata  somministrata in modo randomizzato o una terapia tradizionale (aspirina o prednisone) o una terapia convenzionale più colchicina. La colchicina è stata utilizzata per 6 mesi alla dose di 1 mg/die ma nei soggetti con peso inferiore ai 70 Kg o che non hanno tollerato la dose di 1 mg, è stata ridotta a 0,5 mg/die. Nei pazienti trattati con colchicina le recidive sono diminuite dal 50,6% al 24% a 18 mesi (number needed to treat = 4.0). [41]  Brucato et al. descrivono, in due studi (2006 e 2007)  a lungo termine su 46 e 58 pazienti,  la drastica riduzione del numero di recidive a 12 mesi dall’inizio della terapia con colchicina e FANS. [36,88]

 

 

1.4.3.3  Terapia non convenzionale

 

Da diversi autori sono state tentate terapie alternative per le recidive della pericardite dopo l’infruttuoso utilizzo dei FANS e degli steroidi od a seguito della richiesta del paziente esasperato dal ripetersi delle recidive; si sottolinea che tali terapie potranno comunque essere prese in considerazione solo dopo aver affrontato in modo corretto il problema dei FANS e degli steroidi. [3]

Le scelte riportate in letteratura sono le seguenti: azatioprina, clorambucil, interferone, ciclosporina A, ciclofosfamide, boli di steroidi per endovena, gammaglobuline ad alte dosi.

L’azatioprina è stata impiegata con l’obbiettivo di poter sospendere lo steroide o comunque di ridurne il dosaggio; solo Asplen, Levine e Vorodis nel loro tentativo hanno dimostrato una certa efficacia, mentre Godeau e Fowler non hanno individuato alcun chiaro beneficio. [50, 63, 64]

Il clorambucil è stato impiegato solo occasionalmente da Godeau senza un sicuro effetto. [50]

Anche la ciclosporina A è stata utilizzata con successo su un paziente che non rispondeva efficacemente alla terapia steroidea. [65]

L’interferone è stato impiegato solo in un caso di pericardite sicuramente virale ed in questo caso si è dimostrato efficace.[66]

Le gamma globuline sono preparazioni costituite da un pool di immunoglobuline , prevalentemente monomeri di IgG, ottenute da svariate migliaia di donatori e quindi rappresentative del repertorio anticorpale presente nella popolazione.[87]

Ne sono stati proposti vari meccanismi d’azione: bloccaggio del recettore Fc delle cellule del sistema reticoloendoteliale con conseguente risparmio di altre cellule ricoperte di anticorpi lesivi; interazioni idiotipiche con anticorpi lesivi (ad esempio nel nostro caso anticorpi anti-miocardio); modulazione del rilascio e della funzione delle citochine proinfiammatorie. [67, 68]

Di fatto è stato dimostrato che le IVIg esercitano un effetto immunosoppressivo sia in fase acuta sia a lungo termine, con una soppressione di anticorpi lesivi ed una modulazione della risposta sia dei linfociti B sia dei linfociti T. [67, 68]

In base a queste considerazioni è stato tentato l’impiego della IVIg in pazienti con forme idiopatiche ribelli: i risultati vengono descritti come “molto soddisfacenti” in quanto tutti i pazienti hanno risposto bene alla terapia, senza che si abbiano avuto effetti collaterali significativi. [69-71]

Boli steroidei per via endovenosa sono stati praticati in due casi con successo; il farmaco impiegato è stato il metilprednisolone alle dosi di 1g /die per 3 giorni, senza poi praticare alcuna terapia di mantenimento né con FANS né con steroidi. [34]

E’ possibile che il meccanismo d’azione e gli effetti collaterali di questo bolo e.v. di steroide siano diversi da quelli tipici delle somministrazioni croniche di bassi dosaggi, per cui non è detto che le riserve sopra esposte sulla somministrazione di steroidi nella terapia delle forme iniziali di pericardite acuta siano valide anche per questo sistema di terapia. [3]

In pratica nei casi refrattari alla terapia tradizionale piuttosto che mantenere dosaggi elevati di cortisone per periodi troppo prolungati conviene aggiungere farmaci che permettono di diminuire la dose di cortisone ( es. azatioprina, metotrexate, ciclosporina, gammaglobuline ad alte dosi). Non ci sono evidenze che indicano che uno di questi farmaci sia preferibile ad un altro. Conviene quindi usare il farmaco considerato meno tossico e più maneggevole nel singolo paziente previa discussione col paziente stesso.[86]

 

 

1.4.4    Decorso e prognosi

 

 

La pericardite idiopatica tende a recidivare: la frequenza di tali recidive è stata riportata in percentuali dal 4,5% [72] all’85% [73] anche se la maggioranza delle casistiche più recenti riporta recidive nel 15 – 30%. [74]

   Generalmente la principale preoccupazione nella prognosi delle recidive è il rischio d’insorgenza di pericardite costrittiva ma nonostante gli studi effettuati constatano che tale rischio

è raro [3, 75] è  molto comune riscontrare che i pazienti ed i medici curanti sono spaventati dall’idea di tale complicazione, probabilmente perché i dati a disposizione sono incompleti e la relativa letteratura è datata, controversa e basata su di un piccolo numero d’osservazioni. [25]

 Krook ha descritto diversi anni fa 2 casi di pericardite costrittiva  su 24 pazienti con pericardite acuta non specificata, ma il loro decorso non è stato caratteristico di pericardite idiopatica. [76]  Altri vecchi articoli descrivono questa possibilità [77] anche dopo casi insorti dopo infarto miocardico o dopo pericardite acuta virale. [78-80]

Per quel che concerne il follow-up Robinson non specificò la sua durata ma menzionò che il periodo d’osservazione più lungo durò circa 2 anni; altri riferiscono di casi di follow-up durati 28, 30 e 36 mesi. [81] Fino ad oggi il più lungo periodo di follow-up è stato quello riportato da Fowler ed Harbin in cui descrivono 31 casi di pazienti con pericarditi idiopatiche, di cui 21 pazienti furono tenuti in osservazione per 5 anni e 10 pazienti per 8 anni o più. Per questo motivo fin ora tale studio è stato quello più valido per stimare la prognosi a lunga distanza di questi pazienti: nessuno dei 31 pazienti tenuti in osservazione aveva sviluppato scompenso cardiaco o malattia miocardica cronica, né pericardite costrittiva od aritmie cardiache significative, mentre gli attacchi recidivanti di dolore toracico furono gli unici disturbi comparsi. Un tamponamento cardiaco è stata la manifestazione iniziale delle pericarditi in 3 pazienti, ma tale importante complicazione non si è più ripresentata nelle successive recidive.[43]  Anche Raatikka ottenne simili risultati in un gruppo di 15 bambini seguiti per una media di 8 anni. [82]

   Questi dati di prognosi sostanzialmente benigna, a parte il dolore toracico, sono in accordo con la nostra personale esperienza che rappresenta lo studio con il più grande gruppo di pazienti ed il follow-up più lungo ad oggi presentato. [25]

 

CAPITOLO DUE:    Pazienti  e  metodi

 

In questa parte verranno illustrati i criteri d’inclusione dei pazienti ai quali applicare un protocollo terapeutico descritto in seguito.

Tali criteri comprendono:

-         analisi dell’anamnesi remota e prossima del paziente

-         esami di laboratorio

-         esami strumentali

e, una volta instaurato il protocollo terapeutico, il monitoraggio periodico di specifici esami di laboratorio; quindi si proseguirà col tapering dei farmaci, inclusa l’eventuale riduzione di steroidi somministrati al paziente prima dell’arrivo alla nostra osservazione. 

 

 

2.1           Pazienti e criteri d’inclusione

                                                       

Per ogni paziente la prima visita  ha determinato la suddivisione del decorso clinico in 2 gruppi:

-         nel primo gruppo il decorso inizia dall’esordio della malattia fino alla nostra prima osservazione (analisi retrospettiva)

-         nel secondo gruppo il decorso comincia dalla nostra prima visita sino al termine del follow-up (analisi prospettiva)

I pazienti sono stati inclusi se si presentavano con un tipico attacco di pericardite acuta definito dalla presenza di tutti i seguenti sintomi:

-         tipico dolore toracico (con o senza presenza di sfregamento all’auscultazione)

-         alterazioni elettrocardiografiche suggestive di pericardite acuta

-         rilievo ecocardiografico di versamento pericardico

-         aumento degli indici ematici di VES e PCR

Per definizione, la recidiva veniva identificata dalla combinazione di tipico dolore toracico, aumento di VES e PCR, alterazioni elettro ed ecocardiografiche.

Bisogna specificare che, essendo la pericardite acuta la manifestazione di una intensa reazione infiammatoria, la VES e la PCR  dovevano essere elevate in tutti i casi durante la fase acuta della malattia.

In questo modo sono stati reclutati 61 pazienti rispondenti alle caratteristiche cliniche sopracitate; di questi, ben 52 sono stati indirizzati a noi da altri centri dopo un  trattamento fallito con terapia tradizionale: infatti tutti erano già stati curati con gli steroidi quando sono giunti alla nostra osservazione.

 

 

2.2      Metodi

 

2.2.1    Anamnesi

 

Data la varietà delle sfumature dell’aspetto clinico di un attacco di pericardite acuta ed il modo soggettivo del paziente di descrivere la sintomatologia di tale episodio, bisogna far riferimento ai tipici sintomi che riconducono ed avvalorano la diagnosi di pericardite idiopatica recidivante.

   Ogni paziente ha una sua sintomatologia specifica e caratteristica che tende a ripresentarsi nelle varie recidive.

   E’ da sottolineare l’importanza di effettuare la intradermoreazione con la tubercolina (Mantoux), la TAC toracica per neoplasie e TBC ed i test per  le connettiviti poiché sono patologie subdole e di difficile diagnosi, non sempre ricollegabili immediatamente alla pericardite acuta.

   E’ inoltre importante eseguire la VES e la PCR ad ogni controllo successivo del paziente, poiché rappresentano una sorta di campanello d’allarme per l’insorgenza di una ulteriore eventuale crisi.

 

2.2.2 Esami di laboratorio iniziali

 

Nell’iter di indagine iniziale si ritiene opportuno l’esecuzione delle seguenti indagini, nell’appropriato contesto clinico:

-         VES, proteina C reattiva, emocromo con formula leucocitaria

-         Intradermoreazione alla tubercolina, ricerca del Mycobacterium Tubercolosis al microscopio mediante coltura e PCR (Polymerase Chain Reaction) su campioni appropriati ( es. escreato, succo gastrico, urine, feci, sangue)

-         Emocolture ripetute per anaerobi, aerobi, funghi

-         Ricerca degli anticorpi anti-HIV1

-         Test sierologici per la sifilide

-        Ricerca degli anticorpi anti Echovirus, Parvovirus, Virus Coxsackie, Virus Respiratorio Sinciziale, Citomegalovirus, Virus Epstain-Barr, Herpes Simplex, Herpes Zoster, Brucella, Borrelia, Mycoplasma, Chlamydia

-        Ricerca di ANA (anticorpi antinucleo), ENA (anticorpi nucleari estraibili), anti-DNA, fattore reumatoide

 

2.2.3 Esami strumentali

 

   Il grado di approfondimento diagnostico viene valutato in base alla clinica ed alle caratteristiche di ciascun paziente, dopo un’attenta valutazione anamnestica.

Come già ricordato gli esami strumentali iniziali si avvalgono dell’esecuzione di elettrocardiogramma, radiografia del torace, spesso TAC del torace ed ecocardiogramma.

   Riguardo quest’ultimo mezzo diagnostico vi è da sottolineare il fatto che  data la sua praticità, relativa economicità ed immediatezza nonchè l’utilità adatta a verificare i risultati che questo studio si prefigge, è risultato essere l’esame diagnostico principe a cui sottoporre tutti i pazienti non solo all’inizio ma anche durante ed al termine del follow-up.

   In 49 pazienti infatti l’ecocardiogramma è stato eseguito anche alla fine del periodo d’osservazione utilizzando il seguente protocollo:

-         immagini standard ottenute da piani tomografici multipli

-         misurazioni delle camere cardiache in accordo con le linee guida indicate dalla American Society of Echocardiography [83-85]

-         versamento pericardico considerato come una spazio ecolucente adiacente alle strutture cardiache, osservabile anche durante il periodo diastolico

-         evidenza di inclusi fibrinosi nel liquido pericardico e sulla superficie epicardica quando presenti

-         valutazione della funzione diastolica misurando la velocità di flusso transmitralico e polmonare con metodo Doppler

-         valutazione della funzione diastolica osservando il tessuto dell’anello laterale della mitrale con metodo Doppler

 

 

2.2.4 Terapia con FANS e colchicina

 

Dall’analisi delle terapie e dei risultati ottenuti dalle ricerche dei vari Autori finora analizzati si è cercato di individuare una terapia con una buona probabilità di successo, scarsi effetti collaterali e non eccessivamente costosa o difficoltosa; quindi si è puntato sull’utilizzo di FANS in eventuale associazione con colchicina.

La durata del trattamento con FANS, farmaco quindi di prima scelta, deve prolungarsi generosamente oltre la completa normalizzazione dei segni clinici, bioumorali e strumentali.

Fra i vari FANS a disposizione si preferisce l’indometacina alle dosi raccomandate di 75-150 mg  ( se non tollerata allora si utilizza ibuprofene 1200-1800 mg /die oppure aspirina 1500-2400 mg/ die), inizialmente anche per via endovenosa  mantenendo tale terapia fino alla completa risoluzione dell’evento acuto; questa dose verrà via via ridotta col passare del tempo fino alla sospensione graduale che avviene vari mesi.

Per la  gastro-protezione in terapia cronica con FANS utilizziamo gli inibitori della pompa protonica.

Contemporaneamente viene avviato un lentissimo tapering dello steroide nei pazienti che eventualmente lo stanno assumendo.

La colchicina può essere somministrata alla dose di 1 mg/ die fin dall’inizio della terapia con FANS e la durata della somministrazione si protrae anche oltre quella dei FANS continuandola per un periodo di circa 2 anni dopo l’ultima recidiva.

In alcuni casi il trattamento deve essere ripreso o prolungato in caso di  insorgenza di nuovi episodi dopo la sospensione.

Sovente i soggetti colpiti lamentano sporadiche ricomparse di dolori toracici più o meno forti e più o meno tipici senza che vi sia evidenza di una vera recidiva in atto: in tali momenti può essere utile l’impiego di FANS “al bisogno” per brevi periodi di pochi giorni ed una rassicurazione al paziente sulla benignità dell’evento.

 

 

CAPITOLO TRE:    Risultati

 

 

3.1    Rilievi  anamnestici

I 61 pazienti, di cui 36 maschi e 25 femmine, di età media di 47 anni ( range 19 – 75 anni), sono stati seguiti per una media di 8,3 anni (range 1 – 43 anni) e precisamente 40 pazienti sono stati seguiti per 5 anni o più (18 pazienti per almeno 10 anni) e 21 pazienti per 1– 4 anni; l’età di esordio della malattia variava da 9 a 67 anni (media 38,4 anni).

Dei 61 pazienti, 48 di essi sono stati classificati come affetti da pericardite idiopatica poiché fin dall’inizio del follow-up non si è avuto riscontro che fossero portatori di una malattia sistemica cronica definita, come una connettivopatia, una neoplasia, un’infezione o una pregressa  terapia radiante.

Nei rimanenti 13 pazienti la pericardite era insorta come complicanza di una “Post Cardiac Injury Syndrome”: in 8 a causa di una pericardiotomia durante un intervento chirurgico sul cuore; in 2 pazienti la pericardite è insorta dopo emopericardio causato nel primo paziente dopo ablazione transcatetere per la prevenzione di aritmie e nel secondo paziente dopo perforazione di un atrio durante l’impianto di un pace-maker;

nei rimanenti 3 pazienti la pericardite è insorte dopo infarto del miocardio (sindrome di Dressler).

Questi pazienti hanno avuto un totale di 156 ricoveri ospedalieri con una media di 2,6 ricoveri per paziente; quasi tutti i ricoveri (146) sono antecedenti alla nostra prima osservazione poiché nella nostra esperienza la terapia multifarmacologica orale che somministriamo è sufficiente a controllare le recidive senza ricorrere alla ospedalizzazione del paziente.

 

3.2   Rilievi  clinici

 

Durante il periodo d’attività della malattia i pazienti hanno subìto un totale di 378 episodi di recidiva, con una media di 1,6 episodi per paziente per anno; l’intervallo tra 2 recidive variava da 1 mese a 39 anni, con una media di 3 mesi.

In generale, coll’andar del tempo, le recidive sono diminuite tendendo ad essere più lievi: per tale motivo l’indicazione alla pericardiectomia è stata molto rara.

3 pazienti hanno avuto una remissione transitoria della durata rispettivamente di 2, 39 e 7 anni.

I segni ed i sintomi di tamponamento cardiaco sono stati osservati durante l’attacco iniziale in 4 pazienti ma non sono mai riapparsi durante tutto il follow-up.

In 5 pazienti è insorta una fibrillazione atriale transitoria durante gli episodi di pericardite ma in nessuno dei pazienti la fibrillazione si è cronicizzata.

Un versamento pleurico è stato rilevato in concomitanza del primo attacco di pericardite in 22 pazienti; in metà di essi una pleurite si è associata alla pericardite negli attacchi successivi ma è diventata meno frequente e meno grave; in nessun paziente si sono riscontrati segni clinici o radiologici di pleurite al termine del follow-up.

Durante il periodo d’osservazione dei 48 pazienti etichettati inizialmente come “idiopatici” è stata posta diagnosi di sindrome di Sjögren in 4 pazienti e di artrite reumatoide in un paziente.

In 2 pazienti con sindrome di Sjögren (un maschio ed una femmina) la diagnosi è stata posta pochi mesi dopo la nostra prima osservazione allorchè disponibili i risultati dei test di laboratorio richiesti; nei restanti 2 pazienti la diagnosi è stata fatta rispettivamente 2 e 7 anni dopo il primo attacco di pericardite acuta; in tutti questi pazienti le recidive sono state la principale manifestazione clinica.

Inoltre è stato riscontrato in un paziente donna lo sviluppo di una tipica artrite reumatoide 4 anni dopo il primo attacco di pericardite.

Nei rimanenti 43 pazienti la pericardite è rimasta completamente idiopatica anche al termine del follow-up.  

 

 

 

3.3   Rilievi  strumentali

 

Nei 48 pazienti originariamente idiopatici gli esami ematochimici per la misurazione degli anticorpi anti-nucleo sono risultati positivi in 27 pazienti ad un titolo > 1/80 ed in 7 pazienti ad un titolo > 1/160.

Il fattore reumatoide è risultato positivo in 7 pazienti.

Gli anticorpi anti-DNA sono risultati negativi in tutti i pazienti.

Per quel che concerne il risultato ecografico al temine del follow-up, tutti i pazienti hanno mostrato dimensioni ventricolari sistoliche e diastoliche nei limiti della norma ed una normale frazione d'eiezione (> 50%) ad eccezione di 2 pazienti con precedente infarto miocardico (sindrome di Dressler) ( F.E. 38% e 33% rispettivamente).

Al termine del follow-up in 5 pazienti è stata rilevata la presenza di un versamento  ma in tutti i casi sempre in assenza di compromissione emodinamica e con spazio diastolico ecoprivo minore di 10 mm in spessore.

In altri 5 pazienti si è riscontrata la  presenza di inclusi di fibrina nel fluido o sulla superficie epicardica; in 3 pazienti si è riscontrato un aumento dello spessore pericardico con  maggior ecoriflesso.

Infine, l’esame ecocardiografico non ha mostrato in nessun paziente al termine del periodo d’osservazione, alcun segno che possa essere ricondotto alla comparsa di pericardite costrittiva od a una miocardiopatia cronica. 

 

3.4   Rilievi  terapeutici

Dei 61 pazienti iniziali, 2 sono stati persi al follow-up (cambio di indirizzo o numero di telefono) ed 1 è deceduto dopo 4 mesi a causa di un secondo infarto del miocardio; i restanti 58 pazienti sono stati divisi in 2 gruppi: coloro ai quali è stata somministrata la colchicina (44 pazienti) e coloro ai quali non è stata somministrata (14 pazienti). Di quest’ultimi, 3 sono stati curati prima dell’introduzione della colchicina nella terapia (1994), 5 ne hanno terminato l’assunzione entro 4 settimane a causa dell’insorgenza di intolleranza gastrointestinale e 6 hanno rifiutato il farmaco  per paura degli effetti collaterali e/o perché non hanno ritenuto opportuno aggiungere un altro farmaco alla loro terapia.

 Abbiamo quindi confrontato l’attack rate di questi 2 gruppi di pazienti.   Abbiamo definito “attack rate” il numero di recidive che ciascun paziente ha avuto in media in un mese: attacco / paziente / mese; questo valore è stato rilevato al tempo della nostra prima visita (T0), dopo 12 mesi (T1) ed al termine del follow-up (T2).

Per quel che riguarda il gruppo di 44 pazienti che hanno assunto la colchicina per almeno 3 mesi (media della durata del trattamento di  17,9 mesi) l’attack rate iniziale (T0) era di 0,55 att /pz /mese  ed in coloro senza colchicina di 0,31 att /pz/ mese. Dopo 12 mesi (T1) l’attack rate era già sceso a 0,03 att / pz / mese nel gruppo con colchicina e a 0,06 att /pz /mese nel gruppo senza colchicina. L’attack rate si è mantenuto allo stesso livello sino alla fine del follow-up (T2) nel gruppo con colchicina mentre nell’altro l’attack rate è ulteriormente diminuito a 0,01 att /pz /mese.

La media di entrambi i gruppi è quindi di 0,48 att /pz /mese al tempo T0  e di 0,03 att /pz /mese al tempo T1 e T2 ( Fig. 1).

La diminuzione dell’attack rate durante i primi 12 mesi dall’introduzione del protocollo è stata quindi di 0,52 att /pz /mese nei pazienti trattati con colchicina, e di 0,25 att /pz /mese nei pazienti che non hanno assunto la colchicina.

Questa differenza nella riduzione dell’attack rate è statisticamente significativo (p< 0,01): in termini clinici ciò significa che la riduzione delle recidive è stata più rapida e drammatica nei pazienti che hanno assunto la colchicina.

In alcuni casi refrattari alla terapia è stata somministrata idrossiclorochina ( 2 pazienti), azatioprina ( 2 pazienti), ciclosporina (1 paziente) e metotrexate (1 paziente): in assenza di dati certi, la scelta del farmaco è stata presa in accordo col paziente ed il medico che ci aveva indicato il paziente stesso.

 

FIGURA 1.

 

[ da Brucato A, Brambilla G, Adler Y, et al. Therapy of recurrent acute pericarditis: a rheumatological solution? Clin Exp Rheumatol 24 (2006), 45-50]

 

 

CAPITOLO QUATTRO:    Conclusioni

La terapia delle recidive di pericardite idiopatica si è sempre basata sull’utilizzo di farmaci che danno risultati alterni e che nei casi di totale insuccesso portavano anche all’esecuzione della pericardiectomia.

   I farmaci tradizionalmente usati sono stati i FANS ed i corticosteroidi.

Si è però riscontrato che l’utilizzo de questi ultimi nelle fasi iniziali può aumentare il rischio di recidive, forse perché  essi interferiscono con la replicazione virale, aumentando il danno pericardico [1,40-43,73,86], o possono addirittura mascherare un’eventuale eziologia batterica [3]; non è raro inoltre arrivare ad una situazione di corticodipendenza dalla quale si riesce ad uscire con notevole fatica. [50]

   Parallelamente a questo schema terapeutico tradizionale, alcuni gruppi di ricerca hanno cominciato ad indagare su terapie alternative che supplissero all’elevato numero di insuccessi della terapia corticosteroidea.

   Sono state così utilizzate diverse sostanze come  azatioprina [63,64], clorambucil [50], gammaglobuline [69,70,71], interferone [66], ciclosporina A [65], boli steroidei per via endovenosa [34], con alterni benefici.

   E’ stata introdotta anche la colchicina, farmaco d’elezione per il trattamento della gotta, per la sua capacità di prevenire le sierositi nella febbre familiare mediterranea: essa inizialmente è stata utilizzata singolarmente sospendendo FANS e corticosteroidi. [ 56]

I risultati iniziali incoraggianti sono stati ulteriormente confermati da studi randomizzati controllati [40,41,86], per cui il suo utilizzo nella terapia della pericardite idiopatica recidivante è diventato di uso comune. [40-42,44,51,58,74,86]

   Il nostro studio ha voluto testare l’associazione di colchicina e FANS, impiegando questi ultimi a dosi elevate e per tempi prolungati. A tale scopo nei 61 pazienti da noi presi in cura è stata somministrata a lungo una dose medio-alta di indometacina (75-150 mg /die) o ibuprofene (1200-1800 mg /die) o ASA (1600-3200 mg /die)  che viene via via scalata in vari mesi, prolungando tale terapia ben oltre l’ultimo episodio di recidiva; viene aggiunta colchicina 1 mg /die la cui somministrazione viene protratta oltre il termine dei FANS (orientativamente 1-2 anni dopo l’ultima recidiva); inoltre si esegue il lento tapering (vari mesi) degli steroidi eventualmente già assunti dal paziente.

   Il lungo periodo di somministrazione dei farmaci di questa terapia rappresenta il fattore principale per il successo terapeutico nella prevenzione delle recidive.

La nostra esperienza indica inoltre che la colchicina è efficace a basse dosi, soprattutto iniziali, e che non è consigliabile usare dosi alte “d’attacco”.

   Tali alte dosi (anche solo 2 mg) di fatto aumentano solo la probabilità di causare effetti collaterali (diarrea), con conseguente sospensione del farmaco, senza apportare benefici.

Attenendoci a questo schema di terapia i risultati da noi ottenuti sono stati decisamente buoni: dopo un periodo d’osservazione medio di 8,3 anni il numero delle recidive è drasticamente diminuito passando  da circa un attacco ogni 2 mesi ad un attacco in media ogni 3 anni e sono rimaste allo stesso livello sino alla fine del follow-up.

   Infine è da sottolineare il fatto che al termine del lungo periodo d’osservazione in tutti i pazienti non c’è stato riscontro ecografico né  clinico  di  miocardiopatia  cronica o di pericardite costrittiva.

   I risultati appaiono favorevoli allo schema terapeutico da noi proposto sebbene la diminuzione nel tempo del numero di recidive  potrebbe, almeno in parte, far parte della storia naturale della malattia.

   Il rapido crollo delle recidive entro 12 mesi dopo l’inizio della terapia è elemento a favore dell’efficacia della terapia stessa, mentre il basso numero di recidive al termine del follow-up (8 anni in media dopo la nostra prima osservazione) può in effetti rappresentare l’evoluzione naturale della malattia.

   Possiamo quindi affermare che l’utilizzo di FANS a dosaggi medio-alti  associati  alla colchicina ed alla lentissima riduzione degli steroidi si è dimostrato essere una terapia adeguata, con alta probabilità di pieno successo, assai economica, di facile realizzazione e ben tollerata dai pazienti.

   Per tali motivi, per la pericardite idiopatica recidivante, sarebbe auspicabile l’applicazione dello schema terapeutico da noi suggerito, prima dell’utilizzo dei corticosteroidi che, a nostro avviso, dovrebbero essere ritenuti farmaci di 3a scelta sia per il fatto che possono aumentare le probabilità d’insorgenza di recidive se somministrati sin dal primo attacco sia per i possibili effetti collaterali dovuti alla lunga somministrazione  e sia per la dipendenza che  essi  creano.

 

 

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