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UNIVERSITA’ DEGLI STUDI DI MILANO
Facoltà di Medicina e Chirurgia
Scuola di specializzazione in Cardiologia

PROGNOSI DELLA PERICARDITE ACUTA RECIDIVANTE

Relatore: Prof. Maurizio Guazzi
Correlatore: Dott. Antonio Brucato

Tesi di specializzazione della Dott.ssa Anna Gandino

 

INTRODUZIONE

 

LE MALATTIE DEL PERICARDIO

La possibilità di un coinvolgimento pericardico in numerose circostanze cliniche desta interesse in vari ambiti clinici dalla medicina d’urgenza alla traumatologia e anche nelle specialistiche come la nefrologia, reumatologia e ovviamente la cardiologia. Per più di un secolo le malattie del pericardio hanno rappresentato un grosso interesse ma diversamente dalla cardiopatia ischemica, dalle malattie valvolari e dallo scompenso cardiaco, su questo argomento ci sono pochissimi trials randomizzati, le conoscenze sono in parte scarse e le classificazioni poco precise tanto che qualsiasi patologia a carico del pericardio spesso viene etichettata “pericardite”. Soprattutto, non si hanno reali dati di prevalenza perché sono disponibili piccoli studi retrospettivi e mancano indicazioni precise sul trattamento e certezze sulla prognosi. Ecco perchè la diagnosi, la terapia e la “gestione” del paziente con questa malattia rimangono un problema e ci si avvale principalmente dell’esperienza clinica di alcuni centri di riferimento che si interessano a questa problematica.

Come afferma Spodick (1) sono importanti tre considerazioni: 1) numerose malattie possono dare pericardite, 2) è importante saper riconoscere e non confondere la pericardite con altre malattie del pericardio per poterla adeguatamente curare, 3) bisogna tenere presente che certe classiche descrizioni cliniche ed eziologiche non sono più così attuali in quanto oggi l’incidenza e la prevalenza di questa condizione clinica sono cambiate: su scala mondiale infatti, si è visto un aumento delle pericarditi “incidentali” per il crescente numero di indagini effettuate sul cuore. L’ampio spettro eziologico delle pericarditi richiede sempre un’attenta valutazione con esclusione delle cause più comuni ma anche di quelle più rare; a volte le forme cosiddette idiopatiche prendono un “nome” alla ricorrenza della malattia. (2,3)

A questo punto una semplificazione delle malattie del pericardio potrebbe essere dividerle in quattro fondamentali entità cliniche, che si differenziano in modo sostanziale sia nella prognosi che nella terapia:

1.           la pericardite acuta - cronica - recidivante

2.           la pericardite costrittiva (pericardite effusivo-costrittiva)

3.           i versamenti pericardici cronici e ingravescenti con indici infiammatori normali (Velocità di Eritrosedimentazione,VES e proteina C reattiva, PCR)

4.           i versamenti pericardici sostanzialmente asintomatici e riscontrati per caso durante esecuzione di ecocardiogramma fatto per altri motivi

C’è la speranza che migliorando le tecniche diagnostiche si possa comprendere meglio l’epidemiologia e la fisiopatologia delle malattie del pericardio oltre all’avere dei parametri più precisi e standardizzati per la diagnosi, il trattamento e definizione prognostica di questo così complesso ma interessantissimo campo clinico.

LA PERICARDITE ACUTA

La pericardite acuta è una malattia isolata o che fa parte di una malattia sistemica dove il coinvolgimento pericardio può essere l’unica presentazione, oppure può non essere diagnosticato in quanto asintomatico o anche confuso con altri sintomi (esempio durante infarto miocardio acuto, IMA). L’incidenza della pericardite post-mortem è tra 1-6%, mentre viene diagnosticata solo nello 0.1% dei pazienti ricoverati e nel 5% invece dei pazienti che si presentano in pronto soccorso lamentando dolore retrosternale una volta escluso un IMA. (4)

·                          Eziologia della pericardite acuta

Le condizioni cliniche che si associano a pericardite acuta sono numerose, vedi l’elenco riportato in tabella 1. (5)

In teoria qualunque malattia, soprattutto infettiva e immunologia, può causare una pericardite ma nella realtà clinica la maggior parte dei casi (85-90%) rimane “idiopatica” che equivale a dire non aver identificato alcuna causa specifica che è stata ovviamente esclusa dagli accertamenti sierologici, colturali e clinico-strumentali. Oggi si è d’accordo nel ritenere che le forme idiopatiche siano per la maggior parte di natura virale dove riuscire a fare diagnosi certa è piuttosto difficile e di fatto poco utile. (6)

Nelle diverse aree geografiche del mondo si osservano diverse eziologie prevalenti, concetto da tenere presente per meglio indirizzare la diagnosi evitando inutili indagini costose. (7-12) Nel nord America per esempio sono maggiori i casi di versamento pericardico neoplastico rispetto alle pericarditi virali (13) , nel Centro America prevalgono i casi di pericardite postchirurgica (14) , in Europa invece prevale la pericardite virale (15) mentre in Africa prevalgono i casi di pericardite infettiva tubercolare e di tutte le cause correlate all’infezione da HIV. (16-17)

La pericardite associata a infarto miocardio transmurale è diventata meno frequente dall’introduzione del trattamento trombolitico, ma si verifica ancora in un 5-10% dei casi. Negli anni futuri potremo invece assistere un incremento dei casi di pericardite post “pericardial injury” da correlarsi all’incremento non solo di interventi diretti cardiotoracici ma anche di altre procedure interventistiche e diagnostiche cardiache oggi sempre più diffuse. (18-20)

TABELLA 1: Eziologia ed incidenza pericardite acuta

EZIOLOGIA

 

INCIDENZA *

Idiopatica

 

85-90%

Infettiva

           virale

           batterica

           tubercolare

 

1-2%

1-2%

4%

 

Infarto miocardio acuto

 

5-10%

Dissecazione aortica

 

Rara < 1%

Trauma

 

Non determinabile

Radiazioni

 

Rara < 1%

Neoplasie

 

7%

Uremia

5% dei pazienti con IRC prima della dialisi, 13 % nei pazienti in dialisi

 

Post – cardiochirurgia, chirurgia toracica, interventistica sul cuore

 

Rara < 1%

Malattie autoimmuni

 

3-5%

Da farmaci §

 

Rara < 1%

*   Incidenza derivata da studi che escludono pazienti con pericardite associata a uremia, IRC, neoplasie, traumi o radiazioni

§  farmaci più comuni: dantrolene, doxorubicina, idralazina, isoniazide, metisergide, pergolide, fenilbutazone, fenitoina e procainamide

·                          Considerazioni cliniche e diagnostiche

La pericardite acuta è una malattia intensamente infiammatoria. La presentazione classica è caratterizzata da attacchi di dolore toracico in genere retrosternale di tipo pleuritico associato a febbre, sfregamenti pericarditi, alterazioni elettrocardiografiche (ECG) ed ecocardiografiche (presenza di versamento, ispessimento pericardico), aumento degli indici di flogosi (VES e PCR, leucocitosi neutrofila). Una vera e propria definizione non viene fornita dalla letteratura, ma tutti gli autori riconosco essenziale almeno la presenza di dolore pericardico associato ad alterazioni elettrocardiografiche e/o sfregamenti pericardici.

Il dolore pericardico è caratteristico, ad insorgenza acuta (in realtà non così acuto come nell’IMA), modificato dalla posizione e dal respiro, esacerbato dalla tosse e spesso irradiato al dorso e alle spalle (muscolo trapezio) e alle braccia, prolungato (in genere dura diversi giorni).

La presenza di sfregamenti pericardici è molto tipica, addirittura patognomonica, ma piuttosto rara. Gli sfregamenti vanno ricercati ripetutamente perché possono avere un andamento fluttuante durante il decorso. Nei vecchi testi veniva spiegato che gli sfregamenti pericaridici originano dallo sfregamento dei due foglietti infiammati del pericardio viscerale e parietale, in realtà sono udibili anche quando è presente un abbondante versamento e curiosamente scompaiono quando questo viene evacuato. (5,21)

Le alterazioni ECG sono anch’esse tipiche: i quattro classici stadi dell’ECG si trovano nel 50% dei casi. L’evoluzione del tracciato elettrocardiografico in genere avviene nell’arco di 2 settimane:

Ø                  1°stadio associato a dolore: sopraslivellamento ST diffuso a concavità verso l’alto (tranne in aVR e V1), raramente maggiore di 5 mm (a meno di IMA concomitante), asse cardiaco a 30-60° con ST più sopraslivellato in DII che DIII

Ø                  2°stadio dopo giorni: ST isoelettrico con T piatte

Ø                  3°stadio: onda T negativa simmetrica, manca onda Q e non c’è perdita di altezza onda R come in IMA

Ø                  4°stadio: onda T torna positiva ma non sempre

Nell’80% dei casi il primo segno è un sottoslivellamento del tratto PR in tutte le derivazioni (eccetto in aVR dove ho l’onda di reverse), che riflette una fase di infiammazione atriale. Nel 50% c’è solo il sottoslivellamento del tratto PR e mancano i primi stadi con diretta evoluzione verso il quarto stadio (onde T negative). Il tratto PR sottoslivellato non è un segno specifico di pericardite in quanto presente anche nella ripolarizzazione precoce e nell’infarto atriale. (22)

La presenza di alterazioni elettrocardiografiche del 1° stadio è praticamente diagnostica ma ben il 43% dei casi dei pazienti valutati in pronto soccorso presentano degli ECG atipici. (23,24)

Il segno più indicativo di pericardite sembra essere espresso dal rapporto del ST sopraslivellato (in millimetri) e l’ampiezza dell’onda T (altezza in millimetri) in V6, che deve essere maggiore di 0.24. (23)

Nonostante tutte queste particolarità è sempre necessaria un’attenta diagnosi differenziale soprattutto con l’infarto miocardio acuto, ma anche con l’embolia polmonare, la pleurite, la dissecazione aortica. (3,25)

La diagnosi differenziale con l’infarto miocardio può essere complicata dal fatto che anche nella pericardite è possibile avere un aumento degli enzimi di necrosi miocardica (Troponine e CPK). Tale incremento è secondario alla contemporanea presenza di miocardite, evenienza comunque rara. (26-30)

L’aumento degli enzimi cardiaci sembra essere più frequente nei casi di pericardite idiopatica ma non indica, diversamente dall’infarto miocardio, un’evoluzione sfavorevole. (31,32)

Spesso oltre alla pericardite concomita un interessamento pleurico con versamento

e anche interessamento del parenchima polmonare. In un 1/3 dei casi si osserva la presenza di versamento nel primo episodio di pericardite acuta o nelle recidive iniziali, con successivo miglioramento consensuale alla clinica. (33)

La radiografia del torace non è specifica, la cardiomegalia per presenza di versamento appare con oltre 250 ml di liquido.

Vedi Tabella 2 riassuntiva delle principali caratteristiche cliniche differenziali tra pericardite, infarto miocardio ed embolia polmonare.

 
TABELLA 2:  Schema riassuntivo delle principali diagnosi differenziali (5)

SINTOMI E SEGNI CLINICI

INFARTO MIOCARDICO

PERICARDITE

EMBOLIA POLMONARE

Dolore toracico

 

 

 

Localizzazione

retrosternale

retrosternale

Anteriore-posteriore-laterale

Insorgenza

Improvviso e acuto

Acuto

Acuto

Caratteristiche

Senso di peso - morsa

Trafittivo/Urente

Trafittivo

Varia con respiro

no

Peggiora con inspirazione

Presente e condizionante gli atti respiratori

Varia con posizione

no

Peggiora da supino, migliora da seduto

no

Irradiazione

Spalle, polsi, braccia collo

Spalle, polsi, braccia, collo

alle spalle

Durata

 

Minuti- ore

Ore- giorni

Ore-giorni

Risposta alla nitroglicerina

Migliora

Non cambia

Non cambia

Esame obiettivo

 

 

 

Sfregamenti pericardici

Assenti, a meno di pericardite concomitante

Presenti ma non sempre

Rari, sfregamenti pleurici nel 3%

Terzo tono – stasi polmonare

Può esserci

Assente

Assente

ECG

 

 

 

ST sopraslivellato

Convesso e localizzato

Concavo e diffuso

Limitato a D3, aVF e V3

PR sottoslivellato

 

Raro

Frequente

Assente

onda Q

Può esserci

Assente

Può esserci in D3 e/o aVF

onda T

Invertite con ST sopraslivellato

Invertite solo dopo che ST si è normalizzato

Invertite in D2, D3 e/o aVF, da V1 a V4, con ST sopraslivellato

 

Fibrillazione atriale

 

Possibile

Rara ma possibile

Possibile

BAV- aritmie ventricolari

Frequente

Assente

Assente

·                          Classificazione clinica delle pericarditi

Non esiste un reale accordo, ma in riferimento alle Linee Guida della Società Europea di Cardiologia del 2004 (34) si parla di pericardite con o senza versamento pericardico:

Ø                                    acuta

Ø                                    cronica (> di 3 mesi)

Ø                                    ricorrente o recidivante

La diagnosi di pericardite acuta deve esser indirizzata soprattutto ad escludere le forme associate a malattie sistemiche come le malattie autoimmuni, neoplastiche, e la tubercolosi.

Far diagnosi di pericardite virale è ininfluente da un punto di vista terapeutico e prognostico: la prognosi è buona e il trattamento è lo stesso della pericardite idiopatica. Inoltre, voler fare diagnosi certa di infezione virale è complesso, molto costoso e alla fine, come appena affermato, poco utile. I virus sono tanti (entero-, echo-, coxsachie-, adeno-, cytomegalo-, Ebstein Barr-, herpex simplex-, influenza-, parvo-, epatite C, HIV, etc.) e vanno cercati con l’analisi diretta del liquido pericardico (IgG,IgM,IgA, Complemento) e con la biopsia pericardio/epicardio (analisi immunoistochimica) oltre a dimostrare i livelli anticorpali sierici almeno quadruplicati rispetto ai valori di riferimento. Ciò nonostante, anche quando tutte queste indagini risultassero positive, la diagnosi di pericardite virale verrebbe ancora considerata suggestiva ma non certa.

Da tener invece presenti sono le malattie autoimmuni (lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide,sclerodermia) e le malattie infiammatorie croniche intestinali (Crohn e colite ulcerosa) dove più di frequente possiamo osservare una pericardite acuta o anche subclinica.

Da non dimenticare la tubercolosi per la quale soprattutto in questi anni si è assistito ad un incremento dei casi anche nei paesi industrializzati. Dai dati della letteratura la diagnosi di pericardite tubercolare è difficile da definire perché la ricerca del BK nel liquido pericardico è positiva solo nel 50% dei casi e quindi, anche con un esame colturale negativo non può mai essere esclusa con certezza. (35)

Tecniche come la pericardioscopia, l’immunoistochimica e la PCR (Polymerase Chain Reaction) hanno sicuramente migliorato il campionamento e l’analisi del liquido e dei prelievi bioptici di tessuto pericardico ma tutt’ora non aggiungono informazioni diagnostiche in più del 30% dei casi sottoposti a questi accertamenti. (36)

Tenendo presente quanto detto è quindi importante avere uno schema di approccio diagnostico (Tabella 3) che tenga presente innanzitutto dell’epidemiologia delle eziologie prevalenti nell’area geografica in cui ci si trova, dell’importanza di identificare certe forme specifiche e di quanto sia importante osservare l’evoluzione clinica e impostare un’adeguata terapia.

TABELLA 3: Schema riassuntivo delle principali eziologie da escludere nella pericardite acuta e nelle forme recidivanti con i relativi test diagnostici.

Connettiviti e malattie reumatiche

(LES, Sjogren, gotta ecc..)

ANA, anti-DNA, anti-ENA. RA test, Waaler Rose, uricemia

Neoplasie

TAC torace

 

Virus

Anti-echo, anti- coxsachie, anti-parvovirus, anti EBV IgG e IgM, anti epatite C

Batteri atipici

Anti Legionella, anti Mycoplasma, anti.Chlamydia, Widal-Wright e anti rickettsie, anti Coxiella Burneti

Tubercolosi

Intradermoreazione alla tubercolina (5Unità PPD), Tac torace, esame colturale per BK in tutti i campioni biologici e ricerca del DNA con metodica PCR

·                          Possibili complicanze della pericardite acuta

In tutte le reviews sulle pericarditi acute e sui libri di testo vengono elencate queste complicanze:

Ø                        Versamento pericardico e Tamponamento pericardico

Ø                        Pericardite costrittiva

Ø                        Pericardite ricorrente o recidivante

Analizziamole brevemente con particolare attenzione alla pericardite recidivante, oggetto delle tesi.

Versamento pericardico e Tamponamento cardiaco

Tutte le forme di pericardite possono provocare versamento pericardico (VP). L’ecocardiogramma è un esame ormai effettuabile nella maggior parte dei pronto soccorsi e di notevole aiuto nella diagnosi differenziale di un sintomo così aspecifico come il dolore toracico. In caso di pericardite può subito evidenziare, descrivere, localizzare e quantificare la presenza di eventuale versamento pericardico e ovviamente escludere altre patologie cardiache. La semplice ripetibilità è poi utile e necessaria per monitorare nel tempo l’entità del versamento e giudicarne le possibili ripercussioni emodinamiche, di cui la più grave è il tamponamento cardiaco.

La quantità normale di liquido pericardio 15-50 ml; la stima del VP è semiquantitativa sommando lo spazio ecoprivo anteriore e posteriore in telediastole (misura in cm):

                                                                    saccato                                               circonferenziale

lieve ≤ 300 ml                                              <0.5 cm                                              < 1 cm

moderato ≈ 500 ml                                      0.5-0.9 cm                                          1-2 cm

severo ≥ 800 ml                                           > 1cm                                                 > 2 cm

La presenza di versamento va ben descritta soprattutto per il follow-up valutando in più proiezioni dove si localizza; la maggior parte della volte è circonferenziale, diffuso oppure è saccato, talvolta in regioni molto difficili da vedere.

Quello che veramente importa non è tanto la quantità ma la velocità con cui si forma o tende ad evolvere portando all’evidenza di segni di tamponamento cardiaco. L’accumulo di liquido nello spazio pericardico genera un aumento di pressione attorno a cuore impedendone un adeguato riempimento diastolico. Questo si traduce clinicamente nella presenza dei classici segni clinici indicativi di tamponamento pericardico: ipotensione, tachicardia, turgore giugulare e polso paradosso (riduzione della pressione arteriosa sistolica in ispirazione > 10 mmHg; in paziente non in ventilazione assistita).

Il polso paradosso è indicato come il segno clinico più sensibile per la diagnosi ma in realtà la revisione di una serie di studi ha determinato che la sua prevalenza varia tra il 12% e il 75%; inoltre è poco specifico perchè può essere presente anche nell’embolia polmonare e nello shock ipovolemico, come anche essere assente nello stesso tamponamento cardiaco se coesiste insufficienza aortica, difetto interatriale o ipertrofia/dilatazione VS con aumento della pressione telediastolica. (37)

I segni ecocardiografici di tamponamento sono indice di gradiente transparietale e quindi variabili con la volemia e la pressione intracavitaria, ricordiamo (38,39):

-il collasso atrio destro: collasso in protodiastole visualizzato come invaginazione completa della parete verso il setto atriale, sensibilità del 100% ma bassa specificità.

-il collasso ventricolo destro: collasso in protodiastole segno abbastanza sensibile e specifico (assente se ho ipertrofia o aumento delle pressioni per patologia del ventricolo sinistro)

-la pletora cavale (cioè assenza di collasso cavale in ispirazione) è un segno aspecifico, significa solo che la pressione in atrio destro è elevata

-i segni doppler: maggiore variazione respiratoria del flusso transmitralico e transaortico

Questi segni ecocardiografici vanno tenuti in considerazione soprattutto  per il loro alto valore predittivo negativo, mentre si aggiungono alla valutazione della clinica di fronte a versamenti più importanti.

Il tamponamento è una causa trattabile di shock cardiogeno che può essere fatale se non riconosciuto. La frequenza in letteratura è circa del 15% nei casi di pericardite idiopatica e nel 60% dei casi di pericardite neoplastica, tubercolare o purulenta. (39)

Solo nel 6-7% si riesce a fare diagnosi analizzando il liquido pericardico o con la biopsia pericardica (40-41) : le indicazioni certe alla pericadiocentesi sono solo in caso di tamponamento di sospetta origine neoplastica (in tal caso può essere anche terapeutica con iniezione di medicamenti) e in caso di sospetta pericardite purulenta. Per altre indicazioni, istruzioni e complicanze relative rimandiamo alle linee guida. (34,43)

La problematica dei versamenti pericardici è piuttosto ampia e non si esaurisce nell’ambito solo di una possibile complicanza della pericardite. Le sempre più frequenti indagini ecocardiografiche hanno portato ad una maggiore evidenza di “versamenti pericardici” asintomatici la cui causa non è chiara e soprattutto non si sa bene quale atteggiamento assumere rispetto alla diagnosi e trattamento, trattandosi di riscontri occasionali in assenza di pericardite acuta.

Dai pochi dati della letteratura il versamento pericardico cronico è prevalentemente idiopatico; sono segnalati solo alcuni casi di versamento cronico secondari a infezione tubercolare. (44,45)

Viene stimata una prevalenza del 2.2% ma purtroppo tale dato è ricavato da segnalazioni di casi isolati o casistiche di piccoli numeri per cui probabilmente non veritiera. (46-50)

In letteratura ci sono ancora pareri contrastanti circa il migliore approccio di fronte ai versamenti pericardici “asintomatici” ma potenzialmente pericolosi. (51,52)

Lo studio osservazionale più rilevante è quello di noti autori spagnoli (53) dove è stata descritta un’ampia casistica di pazienti con versamento pericardico cronico idiopatico. Questi autori hanno osservato che per quanto un versamento pericardico possa essere tollerato bene anche per anni, il tamponamento cardiaco può svilupparsi all’improvviso e senza cause apparenti: suggeriscono di eseguire la pericadiocentesi evacuativa appena il versamento diventa anche modestamente sintomatico (esempio affanno o dolore toracico) e indicano invece la pericadiectomia parziale in caso di recidiva. In tale studio non è stato dimostrato che la pericardiocentesi porti dei vantaggi nella definizione diagnostica ma viene comunque raccomandata perché risolutiva nel 40% dei casi con ottima prognosi.

Discorso a parte merita il trattamento del versamento pericardico neoplastico. La pericardite neoplastica è raramente primitiva del miocardio, più frequente è da metastasi di tumori polmonari (30%), mammari (23%), ematologici (soprattutto Linfomi e leucemie) ed a seguire tumori dell’endometrio e melanoma. La prognosi è comunque infausta e spesso il versamento è la prima manifestazione di una malattia neoplastica non diagnosticata con altissima tendenza alla recidiva. Nel caso di insuccesso della pericardiocentesi (54-56) , sono indicate terapie più sintomatiche che realmente terapeutiche e, data la prognosi, anche in presenza di costrizione pericardica è comunque controindicata la pericardiectomia. (57) 

Pericardite Costrittiva

La pericardite costrittiva riconosce alcune delle cause della pericardite acuta, di cui ne rappresenta un’evoluzione (tubercolare, tumorale, post-chirurgica e da radiazioni) (58-62), Anche per la pericardite costrittiva in realtà la forma idiopatica è la prevalente. Dai dati forniti dalla letteratura non è però chiaro se la pericardite costrittiva idiopatica sia l’evoluzione di altrettante forme idiopatiche o asintomatiche di pericardite acuta e recidivante o se sia un’entità a sé stante. Anche negli studi più recenti la pericardite costrittiva viene descritta come “rara” complicanza della pericardite acuta e della pericardite recidivante, ma non meglio definita per incidenza e prevalenza. Di fronte ad un paziente affetto da pericardite acuta soprattutto se recidivante, risulta quindi difficile poter esprimere un giudizio prognostico sicuro e “la possibilità” di una evoluzione verso la pericardite costrittiva viene purtroppo comunicata.

La pericardite costrittiva si manifesta spesso con un quadro clinico di scompenso cardiaco cronico destro estremamente debilitante ma la “costrizione” pericardica può anche essere localizzata o transitoria e quindi non sintomatica. (63-65)

Nella maggior parte dei casi è caratterizzata dall’ispessimento e calcificazione del pericardio che crea un ostacolo al riempimento diastolico del cuore la cui compliance è ridotta per via del “guscio” rigido del pericardio. Da un punto di vista emodinamico la fase di rilasciamento diastolico è normale mentre non lo è il riempimento limitato dal pericardio. Segno patologico che possiamo dire caratteristico, è l’uguaglianza dei valori di pressione endocavitaria alla fine della diastole nelle 4 camere cardiache.

Ancora oggi la diagnosi di pericardite costrittiva pone dei problemi di differenziazione dalle cardiomiopatie restrittive, e richiede oltre alla valutazione dei segni clinici l’auxilio di più esami complementari come l’ecocardiografia, la TAC, la RMN, lo studio emodinamico e non ultimo il doppler tissutale. (66-72)

Raramente ma quando la diagnosi rimane oscura, si arriva alla biopsia endomiocardica o alla toracotomia esplorativa. (73,74)

In certi casi esiste “costrizione “ anche in assenza di pericardio ispessito e calcifico. (75)

La terapia medica per la pericardite costrittiva è in genere solo di supporto, pochi casi veramente rispondono.(76,77) La pericardiectomia con la rimozione sia del pericardio parietale che viscerale è la terapia definitiva, anche se ci vogliono spesso dei mesi dopo la decorticazione affinchè l’effetto “costrittivo” scompaia e i sintomi si risolvano.

Sulla casistica più grossa della Mayo Clinic e della Cliveland Clinic si basa l’evidenza che i casi di pericardite costrittiva idiopatica o virale hanno una prognosi migliore rispetto a quelli con pericardite costrittiva post-radiazioni. (78,79)

Un’altra possibile complicanza della pericardite acuta, descritta in alcuni reports della letteratura è la pericardite effusivo-costrittiva transitoria. Possiamo definirla una forma clinica “a ponte” tra il versamento pericardico e la pericardite costrittiva. I primi casi descritti (80-82) riguardavano casi di pazienti con tamponamento cardiaco che anche dopo risoluzione del versamento continuavano ad essere sintomatici. Lo studio emodinamico ha potuto dimostrare che in certi casi di pericardite effusiva dopo una pericardiocentesi evacuativa del versamento pericardico il quadro clinico da tipico di tamponamento si trasforma in costrittivo: questo probabilmente secondario a costrizione generata dal pericardio viscerale. In una successiva casistica (83) sono stati descritti altri pazienti che alla risoluzione clinica di una pericardite acuta idiopatica con versamento pericardico presentavano una fase di “costrizione” dopo risoluzione del versamento pericadico, spesso non riconosciuta, e che si risolveva spontaneamente dopo 2-3 mesi. Gli stessi autori spagnoli (84) hanno recentemente descritto un’ampia casistica di pazienti con questo suggestivo quadro clinico che sembra avere una prevalenza dell’1.3% tra le malattie del pericardio e del 6-9%  tra i pazienti con tamponamento cardiaco (dati limitati dalla scarsistà di dati con studio emodinamico durante pericardiocentesi). Purtroppo l’esiguità dei casi descritti in letteratura non permette al momento di avere dei dati sicuri; sembrerebbe che qualunque tipo di pericardite acuta effusiva possa evolvere verso questo quadro clinico ma che è più frequente nelle pericarditi effusive post-chirurgiche e da radiazioni; la prognosi sembra essere in ogni caso buona.(85)

Pericardite Recidivante o Ricorrente

La pericardite acuta e la gestione della terapia non sarebbe un grosso problema se non tendesse a recidivare nel 15-40% dei casi. La pericardite ricorrente o recidivante è la complicanza più frequente e più difficile da curare. (60,86-87)

Si definiscono due varianti cliniche:

Ø                        Intermittente: con intervalli liberi da malattia in assenza di terapia Il periodo di intervallo tra le recidive è variabile, anche di parecchi anni e può avvenire indipendentemente dalla cessazione della terapia

Ø                        Incessante: che si ripresenta immediatamente alla sospensione della terapia

Il quadro clinico è uguale alla pericardite acuta con o senza versamento pericardico.

Qualunque sia la causa iniziale (infettiva, post pericardiotomia, infarto miocardio acuto..) comunque, le successive recidive, in assenza di una malattia sistemica che le possa giustificare (malattie del connettivo, TBC etc..) sono di per sé sempre “idiopatiche”, cioè senza causa apparente.

Nelle fasi iniziali di una pericardite acuta andranno come già detto, principalmente escluse cause infettive, immunologiche, ipotiroidismo, la tubercolosi ed i tumori ma di fronte alle recidive non ha più senso procedere nella ricerca ossessiva e continua dell’eziologia.

Un recente studio osservazionale (33) ha seguito per 5 anni alcuni casi di pericardite recidivante apparentemente idiopatica evidenziando a distanza qualche caso di malattie reumatiche tra cui la Malattia di Sjogren.

Sono stati ipotizzati diversi meccanismi che possono spiegare la recidiva: 1) terapia del primo episodio insufficiente sia per la dose che per la durata, 2) trattamento precoce con gli steroidi, 3) reinfezione, 4) riacutizzazione di malattia autoimmune sottostante ma non diagnosticabile. (88-90)

Di fronte una diagnosi di malattia autoimmune con coinvolgimento pericardico sappiamo che la percentuale di recidiva di pericardite è elevata (circa del 30%) ed è quindi probabile che anche nelle forme di pericardite acuta idiopatica alla base della riacutizzazione ci sia comunque un fenomeno autoimmune.

In letteratura molti autori sostengono che esiste una sorta di predisposizione genetica ad avere un’infiammazione a carico del pericardio scatenata da una reazione autoimmunitaria. (91-92)

A sostegno di questo sta il riscontro della positività sierica per certi autoanticorpi:

- gli ANA spesso a basso titolo, la cui interpretazione è troppo specialistica ed esula da questo contesto

-gli anticorpi anti-cuore (tipicamente associati alle miocarditi e malattie autoimmuni del miocardio) che si riscontrano nel 50% dei casi di pericardite acuta recidivante il cui significato specifico però è ancora da definirsi. (93-95)

Si è cercata una possibile correlazione con la Febbre Mediterranea Familiare (FMF), rara malattia caratterizzata da attacchi di febbre e polisierosite, pensando che le pericarditi recidivanti potessero essere una forma frusta di questa malattia: in realtà non si è trovato in nessun paziente con pericardite recidivante la mutazione genetica della FMF. (96)

Quello che spaventa delle recidive è la prognosi: sia i pazienti che i medici curanti sono molto allarmati alla recidiva di malattia. Per quanto sia scritto soprattutto nella letteratura di questi ultimi anni che le complicanze sono rare, sul “futuro” di fronte alle recidive vengono ancora date informazioni allarmanti sulla possibilità di evoluzione verso la pericardite costrittiva o il tamponamento cardiaco.

Teniamo presente che in modo del tutto “naturale” le recidive tendono ad essere meno gravi rispetto al primo attacco di pericardite e tendono all’esaurimento spontaneo, purtroppo però in un periodo di tempo che può anche essere molto lungo, di anni. Il numero di recidive e l’intervallo di tempo tra di esse è assolutamente imprevedibile e varia grandemente da paziente a paziente: Fowler  e Harbin (88) nella loro casistica hanno descritto che la metà dei pazienti è rimasta asintomatica per uno o più anni, due pazienti addirittura sono rimasti asintomatici per 8 anni.

Risulta quindi importante gestire non solo la problematica clinica ma anche quella psicologica perché purtroppo al susseguirsi delle recidive il problema si fa sempre più spinoso con crescente “disperazione” da parte del paziente e “imbarazzo” e frustrazione da parte del medico.

Ulteriori ricerche andranno eseguite per capire quale sia il reale meccanismo alla base della recidiva, se realmente le infezioni virali hanno un ruolo così importante o si debba pensare più ad una risposta autoimmunitaria.

·                          Terapia della pericardite acuta e della pericardite idiopatica recidivante

In questi ultimi anni i dati della letteratura dimostrano che la grossa differenza sull’andamento clinico di questa malattia la fa proprio la strategia terapeutica adottata.

Sono state pubblicate dalla Società Europea di Cardiologia della linee guida (34) che andrebbero però riviste sulla base di grossi studi recenti. (97,98) 

In letteratura si trovano comunque proposte di schemi e dosaggi terapeutici diversi, perchè dettati dall’esperienza personale o di un centro su una propria casistica, spesso di piccoli numeri.

La diagnosi di pericardite acuta non deve necessariamente essere seguita dal ricovero ospedaliero, come anche la recidiva non implica un nuovo ricovero. In un recente articolo (61) sono stati descritti i fattori di rischio per lo sviluppo di complicanze: febbre molto elevata, sintomi progressivi nell’arco di settimane, pericardite post-traumatica, pericardite in paziente in terapia anticoagulante, abbondante versamento pericardico, non risposta a terapia con antinfiammatori non steroidei. Un altro trial recente (99) condotto su 300 pazienti con pericardite acuta ha dimostrato che il 74% dei pazienti che non presentavano caratteristiche a “rischio” non sviluppava in effetti complicanze particolari e guariva senza sequele. Di questi 221 pazienti senza complicanze, l’87% è stato seguito senza ricovero in regime di day hospital mentre il 13% è stato ricoverato nel momento in cui si notava l’assenza di risposta alla terapia con Aspirina.

La terapia del primo episodio di pericardite acuta è uguale a quella delle eventuali recidive. Quali farmaci usare, a che dosi e per quanto tempo, soprattutto nelle recidive, sono oggi oggetto di un acceso dibattito. Analizzeremo quindi gli aspetti terapeutici attualmente più discussi.

Farmaci Antinfiammatori Non Steroidei  (FANS)

Tutti concordano che la terapia principale è con i farmaci antinfiammatori non steroidei ma il problema maggiore è quale farmaco e quale dose. (5,60,61)

I testi americani suggeriscono l’acido acetilsalicilico a dosaggio elevato 4-6 g/die. Osservazione condivisa dagli europei è che tali dosaggi non sono in genere tollerati e quindi vengono usati dosaggi più bassi (ad esempio 800 mg x 2 volte/die) dove però è dimostrato che l’effetto anti-infiammatorio è nettamente inferiore. (5,33,60,61)

Talvolta vengono utilizzati altri FANS e spesso ancora a dosaggi del tutto insufficienti per esplicare una valida azione anti-infiammatoria come richiede invece il trattamento delle pericardite.

La maggior parte degli autori concorda sull’utilizzare i FANS meglio tollerati e a dosaggi adeguati:

- Acidoacetilsalicilico 800 mg 3-4 volte /die

oppure

- Indometacina 50 mg 2-3 volte /die

oppure

- Ibuprofene 400-600 mg 3-4 volte /die

                    oppure

     - Diclofenac 150-200 mg/die per os, o supposta o intramuscolo, in genere viene aggiunto per calmare la sintomatologia dolorosa.

In certi casi meno impegnativi anche la Nimesulide a 100 mg x 2/die si è dimostrata efficace, per il cui uso si raccomanda il monitoraggio della funzione epatica.

Per ridurre l’intolleranza gastrica si usa associare Lansoprazolo 15-30 mg/die.

Problema aperto è la durata della terapia con i FANS su cui non esistono indicazioni condivise. La logica vuole far pensare che il trattamento debba durare almeno fino alla risoluzione dei sintomi e normalizzazione degli indici di flogosi (VES e PCR), ma sarebbe bene valutare attentamente il reale spegnimento della fase acuta e stabilizzazione del quadro clinico prima si sospendere il trattamento e questo può richiedere anche mesi di terapia. Eventualmente di fronte ad un miglioramento clinico si può ridurre il dosaggio del farmaco rispetto alla dose di attacco.

Come comportarsi durante le recidive: è frequente osservare la riacutizzazione della pericardite dopo infezioni virali anche banali delle prime vie aeree per cui sarebbe utile suggerire al paziente di incrementare la terapia con FANS o di riassumerla anche di fronte ai primi sintomi di un banale raffreddore. In caso di recidiva si riprende lo schema con FANS a dosaggio pieno fino a stabilizzazione clinica e poi si ridurrà nuovamente la dose.

Colchicina

L’impiego più conosciuto già dal lontano 1763 della colchicina è nell’attacco acuto di gotta, successivamente la colchicina è stata usata come agente antinfiammatorio per l’artrite acuta. Più recente è stato il successo terapeutico della colchicina nel trattamento della Febbre Mediterranea Familiare.(100)

Il suo meccanismo d’azione non è ben noto ma probabilmente legandosi alla tubulina, proteina dei microtubuli, interferisce con l’assemblamento degli stessi provocando il rallentamento della migrazione dei leucociti e inibendo la liberazione dei granuli intracitoplasmatici contenenti enzimi infiammatori.(101,102)

Il primo studio clinico di utilizzo della colchicina nella pericardite ricorrente è stato quello di Rodriguez de la Serna e collaboratori nel 1987. (103)

In altre successive pubblicazioni, ma su piccole casistiche, la colchicina si è dimostrata efficace e sicura per il trattamento delle pericarditi recidivanti nel ridurre il numero e la durata delle recidive. (88,89,104-107) .

La reale efficacia della colchicina non è ancora stata ben definita perché le indicazioni all’uso non derivano da grossi trial clinici né da trial randomizzati e tantomeno da studi in doppio-cieco.  (86,90,92)

Nelle linee guida della Società Europea di Cardiologia del 2004 (34) la colchicina viene indicata solo per i casi non responsivi ai FANS e agli steroidi alla dose di 2 mg/die per i primi 2 giorni poi ridotta a 1 mg/die

Solo più recentemente sono stati pubblicati due trial randomizzati  e controllati (97,98,109) e uno controllato retrospettivo (33) che hanno dimostrato chiaramente che la colchicina è utile sia nel primo attacco perché riduce il numero delle recidive, sia nelle recidive con risoluzione più precoce della riacutizzazione.

Lo studio COPE (97) ha infatti dimostrato che la colchicina impiegata per 3 mesi nel primo episodio di pericardite acuta in 120 pazienti ha comportato una riduzione delle durata dei sintomi (persistenza dei sintomi a 72 ore nel 12% dei pazienti trattati verso il 37% dei non trattati) e soprattutto una riduzione delle recidive (11% verso 32%) a 18 mesi (NNT: number needed to treat = 5).

Lo studio CORE (98) invece ha dimostrato che la colchicina impiegata in 84 pazienti con pericardite recidivante per 6 mesi ha significativamente ridotto il tasso di recidive a 18 mesi, dal 51 al 24% (NNT = 4).

In questi studi la colchicina è sempre stata associata alla terapia con FANS e i dosaggi proposti sono: 1-2mg per os il primo giorno poi 1-0.5 mg/die per il periodo successivo.

Diversamente da quanto riportato da altri articoli in letteratura e nelle Linnee Guida, è evidente da questi due trial, che anche una bassa dose di colchicina (0.5 mg max 1 mg/die) è ugualmente sufficiente e va continuata per almeno 6-24 mesi. Tale dose minimizza gli effetti collaterali tra cui la diarrea, il più disturbante e causa di autosospensione del trattamento(in genere dal 7 al 20% dei pazienti interrompe la colchicina per questo motivo). (102)

Altri effetti collaterali sono molto rari (azoospermia,alterazioni cromosomiche).

Il suo impiego viene sconsigliato in gravidanza; e l’associazione con macrolidi; è indicata negli adolescenti.

La colchicina non è certo la “bacchetta magica” ma se usata correttamente e associata ai FANS è estremamente efficace nella pericardite acuta ma non in altre malattie del pericardio (esempio nei versamenti pericarditi cronici con indici infiammatori normali).

Anche la colchicina va gradualmente sospesa nell’arco di 2 mesi in genere, e gli studi pubblicati dimostrano che alla sospensione se pur dopo un trattamento prolungato, si possono osservare delle recidive. (110)

Cortisone

Per quanto riguarda l’impiego degli steroidi nella pericardite acuta sui testi, sulle reviews in letteratura e nelle linee guida della Società Europea di Cardiologia vengono poste molte limitazioni con la raccomandazione di usarli solo in rari casi e veramente non responsivi ai FANS. Diversa è la realtà, dove invece il cortisone è usatissimo, a giustificazione di una terapia con FANS che “non funziona” ma spesso perché sottodosata.

Con il cortisone il beneficio clinico-sintomatologico sulla pericardite è rapido ma è una terapia ricca di insidie in termini di recidive e si instaura una sorta di “dipendenza” da cui è difficile uscire.

Le linee guida della Società Europea di Cardiologia (34) consigliano solo nei casi refrattari e gravi con elevata possibilità di tamponamento pericardico, le seguenti dosi di steroide: 1-1,5 mg/kg/die di prednisone per almeno un mese indi se possibile scalare lentamente. Sempre le stesse linee guida sottolineano che spesso è un errore somministrare dosi troppo basse o ridurre il cortisone troppo velocemente. Queste indicazioni si sono basate in realtà sull’unico studio osservazionale retrospettivo di Marcolongo e collaboratori (111) dove viene dimostrata una certa efficacia del cortisone nella pericardite idiopatica recidivante. In questo studio sono stati trattati 12 pazienti con steroide 1-15 mg/kg /die per un mese indi graduale riduzione nell’arco di 2 mesi e quando veniva iniziata riduzione dello steroide era associato acido-acetilsalicilico alla dose di 1.6 g/die mantenuto per 5 mesi totali. I risultati sono stati buoni ma non è escluso che questo sia stato l’effetto dovuto all’acido-acetilsalicilico assunto  per un periodo prolungato.

Il più grosso e recente studio multicentrico di Artom e colleghi (112) che ha arruolato molti casi trattati con colchicina, ha dimostrato che la terapia con steroidi aumenta il rischio di recidiva e attenua l’efficacia della successiva terapia con colchicina. In questo studio hanno concluso che il cortisone è una variabile indipendente per la recidiva e ne aumenta di ben 7 volte il rischio relativo rispetto a chi non lo assume.

Successivi trials hanno confermato questo dato dimostrando un aumento di rischio di recidiva con la terapia steroidea. (97, 98, 113)

Questa conclusione viene da alcuni studi sierologici che dimostrano che la maggior parte delle recidive di pericardite è in realtà sostenuta da infezioni virali ex novo o reinfezioni o riattivazione di vecchie infezioni virali (86, 91, 114) L’effetto del cortisone facilitando la replicazione virale comporterebbe un aumento del rischio di recidive.

Da non sottovalutare la possibilità di un’infezione tubercolare che come abbiamo già detto, è difficile da escludibile con certezza e ovviamente una terapia steroidea in questo caso esporrebbe a rischi enormi.

Le linee guida della Società Europea di Cardiologia del 2004 (34) raccomandano di fronte alla recidiva durante riduzione dello steroide, di risomministrare la dose iniziale di cortisone che controllava la malattia, mantenendola per 2-3 settimane.

In realtà, dalle evidenze di più studi clinici di questi ultimi anni, è invece un errore riaumentare nuovamente lo steroide di fronte a recidiva di malattia mentre si sta cercando si arrivare alla sospensione dello stesso.

La proposta di Soler-Soler  e Sagristà-Sauleda (86)  è  proprio di non aumentare mai il cortisone in caso di recidiva, ma di mantenere la dose raggiunta con lo scalo e semmai di incrementare il FANS o di associare la colchicina. Il paziente inoltre va tranquillizzato sulla transitorietà dell’evento “recidiva”, che è comunque atteso, inevitabile forse, ma curabile e risolvibile in genere in 7-15 giorni. Successivamente si procederà ad una riduzione del cortisone molto molto lenta, fino alla sospensione nell’arco di mesi o anni. Il punto più critico  di solito si raggiunge intorno ai 10-20 mg/die di prednisone o equivalente oltre i quali la riduzione deve essere lentissima.

Un’altra applicazione dello steroide, forse più promettente, viene dalla recente review di Ralph Shabetai (115) dove viene segnalata la possibilità della somministrazione intrapericardica del cortisone (Triamcinolone) anche in caso di pericardite acuta con o senza versamento pericardico con riduzione significativa degli effetti collaterali e buoni risultati,ma  è ancora ora in fase di studio..

Altri farmaci

Esistono isolati case-report, relativi alla possibile utilità di altri farmaci per la prevenzione delle recidive: azatioprina, methotrexate, ciclosporina, antimalarici, gammaglobuline ad alte dose, ciclofosfamide.

Tali farmaci non possono essere indicati come prima scelta, semmai presi in considerazione come aggiunte alla terapia di forme particolarmente resistenti e in cui non si riesce a ridurre il cortisone. Al momento non ci sono evidenze sufficienti in letteratura (116) ; il farmaco comunque ritenuto più maneggevole, su cui si ha maggiore esperienza e suggerito anche dalle linee guida della Società Europea di Cardiologia (34) , è l’azatioprina alla dose 2-3 mg/kg/die.

SCOPO DEL LAVORO

Nella pratica clinica la pericardite recidivante è la complicanza più preoccupante della pericardite acuta con un notevole impatto negativo sulla qualità della vita del paziente.

Inoltre si rimane ancora in ansia per le possibili complicanze connesse alle recidive, soprattutto se numerose, che potrebbero condizionare la prognosi a lungo termine, in particolar modo se pensiamo alla pericardite costrittiva. Ovviamente queste incertezze si riflettono sul paziente, soprattutto quando la diagnosi iniziale è di pericardite “idiopatica”, aggettivo che non aggiunge nulla ma spaventa. Quanto detto è purtroppo spesso causa di cambi di strategie terapeutiche da parte del medico e di plurimi consulti specialistici, spesso comunque inutili, da parte del paziente.

 

Lo scopo di questa tesi è stato quello di osservare l’andamento clinico di un gruppo di pazienti con pericardite recidivante per un lungo periodo di tempo al fine di poter esprimere un giudizio prognostico a lungo termine sulle recidive di malattia, soprattutto nei casi di pericardite recidivante idiopatica che è la forma più comune.

Per questo gruppo di pazienti è stato adottato un preciso protocollo terapeutico con associazione di più farmaci: FANS ad elevato dosaggio, colchicina e lenta riduzione dello steroide nei casi già in trattamento al momento della prima visita fino alla sospensione dello stesso. L’obiettivo finale è stato anche quello di poter esprime un giudizio su quale influenza possa avere una strategia terapeutica combinata sull’andamento clinico e in particolar modo l’effetto della colchicina.

 

MATERIALI  E METODI

·                           PAZIENTI

Sono stati inclusi nello studio 63 pazienti affetti da pericardite acuta recidivante, arruolati tra i pazienti che afferiscono all’ambulatorio delle Pericarditi dell’ospedale di Niguarda di Milano. Solo 2 pazienti (3.2%) sono stati persi durante il follow-up per cambio di indirizzo e numero telefonico.

Di questi, 52 pazienti (85.2%) si sono riferiti al nostro centro dopo diagnosi e cure effettuate presso altri ospedali, risultate inefficaci: tutti erano in terapia con il cortisone.

Per ogni paziente è stata raccolta l’anamnesi e quindi presa in considerazione la storia clinica dall’inizio del primo attacco di pericardite acuta, anche se non osservato direttamente da noi, fino al completamento del follow-up presso il nostro ambulatorio.

·                           CRITERI DI INCLUSIONE

Sono stati arruolati quei pazienti che rispondevano ai seguenti criteri:

1)                       tutti i pazienti dovevano avere avuto un episodio di pericardite acuta clinicamente documentato da: dolore toracico tipico (con o senza sfregamenti pericardici), alterazioni elettrocardiografiche suggestive di pericardite acuta, evidenza ecocardiografica di versamento pericardico e aumento della proteina C-reattiva (PCR)

2)                       i criteri minimi per definire una recidiva erano determinati dalla combinazione di: dolore toracico tipico, incremento della PCR o della VES con alterazioni elettrocardiografiche e/o ecocardiografiche. Dal momento che la pericardite acuta è una malattia intensamente infiammatoria durante la fase acuta di ogni recidiva dovevano essere necessariamente aumentate VES o PCR.

·                           PROTOCOLLO TERAPEUTICO

Il protocollo terapeutico, scelto sulla base di dimostrata efficacia in altri studi (33, 96) è stato approvato dal comitato scientifico dell’Ospedale Niguarda. A tutti i pazienti è stato chiesto consenso informato per l’adesione al protocollo.

Nei casi di pericardite acuta al momento dell’arruolamento o di recidiva abbiamo somministrato l’associazione di FANS + colchicina se tollerata.

I FANS sono stati somministrati per lungo periodo fino almeno alla stabile normalizzazione degli indici infiammatori (VES e PCR) e a dosaggi appropriati sotto riportati:

Acido acetilsalicilico 1500-2400 mg/die

                                            oppure

Indometacina 75-150 mg/die

                                            oppure

Ibuprofene 1200-1800 mg/die

                                            oppure

Nimesulide 200 mg/die

La Colchicina è stata somministrata alla dose di 0.5 -1 mg/die, per almeno 1-2 anni con l’obiettivo non tanto di curare l’attacco acuto ma di ridurre le recidive, come ampiamente segnalato in letteratura. Il nostro protocollo terapeutico non contemplava la somministrazione di colchicina in monoterapia.

Par quanto riguarda la terapia steroidea il nostro atteggiamento è stato quello assolutamente di non somministrare corticosteroidi in caso di recidive. In quei pazienti che al momento della nostra prima valutazione stavano assumendo cortisone abbiamo iniziato uno scalo lentissimo nell’arco di mesi con l’obiettivo di sospendere definitivamente la terapia.

I pazienti sono stati seguiti e monitorati durante gli attacchi acuti con valutazioni cliniche ed esami ematochimici settimanali/mensili, cercando il più possibile di evitare il ricovero ospedaliero.

·                           ECOCARDIOGRAMMA

Tutti i pazienti sono stati sottoposti ad ecocardiogramma al termine del follow-up secondo il protocollo del nostro ospedale.

L’apparecchio usato Vivid 7 system, GE Vingmed Ultrasound (Hotern, Norvay); le misurazioni cardiache sono state effettuate in accordo alle linee guida. (117)

La presenza di spazio ecoprivo in fase diastolica dimostrava la presenza di versamento pericardico. La funzione diastolica è stata studiata tramite con il doppler pulsato transmitralico, sulla velocità di flusso polmonare e con doppler tissutale. (118,119)

La funzione diastolica è stata classificata come segue(120):

- normale,

- alterato rilasciamento senza evidenza di incremento delle pressioni di riempimento,

- alterato rilasciamento associato a moderato incremento delle pressioni di riempimento    o pattern da pseudonormalizzazione

- pattern restrittivo

·                           ANALISI STATISTICHE

La valutazione statistica è stata eseguita mediante  t test appaiato e il test di Fischer, mentre l’analisi della regressione logistica è stata eseguita tramite la versione soft-ware SPSS 13.0 (SPSS; Inc., Chicago, Illinois)

RISULTATI

Caratteristiche dei pazienti

I 61 pazienti (di cui 36 maschi e 25 femmine) sono stati seguiti dal momento della prima diagnosi per un periodo complessivo di circa di 8,3 anni (da 2 a 43 anni, mediana 6 anni). Il follow-up per il 65.6 % (40 pazienti) è stato effettuato per più di 5 anni dal nostro ambulatorio e per 18 di questi pazienti il follow-up complessivo è stato superiore a 10 anni.

L’età media era di 47 anni (da 19 a 75 anni) mentre l’età anagrafica a cui risaliva il primo episodio di pericardite acuta variava tra i 9 anni e i 67 anni (media 38.4 anni).

Dai dati anamnestici raccolti abbiamo potuto valutare l’eziologia della pericardite con questa distribuzione:

-                          48 casi di pericardite recidivante idiopatica, definita tale all’inizio del follow-up dalla storia clinica raccolta e dall’assenza di altra diagnosi definibile (neoplasia, malattie del connettivo e infezioni croniche)

-                          13 casi di pericardite recidivante post “pericardial injury”: 8 pazienti dopo intervento cardiochirurgico, un paziente dopo emopericardio da procedura di ablazione transcatetere e un altro dopo emopericardio da perforazione atriale durante posizionamento pacemaker, 3 pazienti (4.9%) dopo infarto miocardico acuto.

Caratteristiche e andamento degli episodi di recidiva

Per valutare il periodo totale di malattia dei pazienti è stato sommato il tempo intercorso tra il primo attacco di pericardite acuta e la nostra prima visita ambulatoriale se i sintomi erano ancora presenti o fino a quando i pazienti che giungevano alla nostra attenzione asintomatici avevano assunto dei farmaci dal primo evento acuto.

Durante quindi il periodo totale di malattia che è variato da 1 a 43 anni complessivi (con una media di 5.4 anni) sono stati osservati 378 episodi totali di recidiva di pericardite; una media di 1.6 episodi per paziente all’anno (range da 0.07 episodi a 5). L’intervallo libero tra le recidive è variato da 1 mese a 39 anni complessivi con una mediana attorno ai 3 mesi. Sempre durante questo periodo sono stati registrati 156 ricoveri ospedalieri totali con una media di 2.6 ricoveri per paziente: di questi, 146 sono avvenuti presso altri ospedali prima della nostra visita mentre dall’inizio del nostro follow-up i ricoveri presso il nostro ospedale sono stati solo 7. La maggior parte dei pazienti che hanno presentato recidive seguendo il nostro protocollo terapeutico e con adeguato monitoraggio ambulatoriale non hanno necessitato ricovero ospedaliero, confermando quanto un trattamento plurifarmacologico sia in grado di controllare l’attacco acuto senza necessità di ospedalizzazione. (33, 121)

Il numero di recidive per paziente è stato di 0.29 al mese per il primo anno dal primo attacco di pericardite acuta (una recidiva circa ogni 3 mesi) che è andata ad aumentare a 0.48 (circa 1 recidiva ogni 2 mesi) questo prima di essere valutati presso il nostro ambulatorio. Dal momento dell’inizio del nostro protocollo terapeutico le recidive si sono ridotte nel primo anno a 0.03 per mese (cioè 1 recidiva ogni 33 mesi) così si sono mantenute come incidenza nel tempo fino al termine del follow-up.

Ai pazienti è stata fornita una scala per quantificare il dolore: l’intensità di partenza in media di 6.5 punti riferiti al primo attacco si è ridotta 5 punti durante l’ultimo attacco (p<0.001).

Caratteristiche dei pazienti in remissione

Nella casistica, tre pazienti hanno presentato una remissione prolungata ma transitoria, con assenza di sintomi e PCR normale: per un paziente è durata 2 anni, per un altro è durata 39 anni e per il terzo 7 anni, poi hanno tutti avuto nuovamente più di una recidiva di malattia.

Al termine del follow-up è stato individuato un gruppo di ben 31 pazienti (50.8%, di cui 11 di sesso femminile) completamente asintomatici da tempo in assenza di terapia.

Abbiamo quindi confrontato i due gruppi di pazienti al termine del follow-up (quelli in remissione con quelli in fase attiva di la malattia) che sono risultati abbastanza omogenei come evidenziato nella la tabella 4 dove ne sono confrontate le caratteristiche.

Le principali differenze evidenziate sono state:

-nessuno dei pazienti in remissione rispetto al gruppo di pazienti ancora in fase di attività di malattia, presentava versamento pericardico al termine del follow-up

-il periodo medio complessivo di osservazione a partire dal primo episodio di pericardite al termine del follow-up è stato: di 10.3 anni per i pazienti in fase di remissione clinica e di 6.3 anni per i pazienti con malattia ancora attiva.

TABELLA 4: Confronto riassuntivo delle caratteristiche cliniche tra i pazienti in remissione e in fase di malattia attiva

Variabili

Malattia in remissione

 

N° = 31

Malattia attiva

 

 

N° = 30

Età media al primo episodio di pericardite (anni)

38.4

39.6

Durata media di pericardite dall’esordio fino a totale sospensione terapia (anni)

4.7

6.2

Durata media di remissione senza terapia (anni)

5.6

0

Periodo medio di osservazione dal primo episodio di pericardite alla fine del follow-up (anni)

10.3 *

6.3 *

N° di riacutizzazioni (media per paziente)

6.6

5.7

N° di riacutizzazioni/anno (media per paziente) durante malattia  in fase attiva

1.8

1.5

Maschi

20 (64%)

16 (53%)

Forme idiopatiche alla fine del follow-up

22 (71%)

21 (70%)

Artrite reumatoide o S. Sijogren

3 (10%)

2 (7%)

Post “ injury “ pericardica

6 (20%)

7 (23%)

Terapia con steroidi

24 (77%)

28 (93%)

Terapia con colchicina

20 (64%)

24 (80%)

Terapia con FANS

31 (100%)

30 (100%

Versamento pericardico al termine del follow-up

0 *

5 (17%)*

*  p = 0.03

Nuove diagnosi

Durante il follow-up, su 48 pazienti a cui all’origine era stata fatta diagnosi di pericardite idiopatica, abbiamo in realtà diagnosticato:

-                          4 casi (8.3%) di Sindrome di Sjogren

-                          1 caso (2.1%) di artrite reumatoide (paziente di sesso femminile)

Nei pazienti in cui è stata fatta diagnosi di sindrome di Sjogren, a parte la positività per gli anticorpi anti-Ro/SSA, la pericardite recidivante costituiva la manifestazione clinica dominante.

Nei rimanenti 43 casi (70.5%) la pericardite è rimasta idiopatica

In sei pazienti nell’anamnesi familiare era segnalato un parente con diagnosi di pericardite idiopatica.

Complicanze evidenziate durante il decorso clinico della malattia

In 5 pazienti (8.2%) durante il primo episodio di pericardite è stata evidenziata al tracciato ECG la presenza di fibrillazione atriale parossistica che in nessun caso si è cronicizzata né ripresentata.

Due pazienti sono arrivati alla nostra attenzione per una recidiva dopo pericardiectomia parziale eseguita per via delle recidive in latro ospedale: in un caso la procedura è stata efficace e il paziente non ha avuto altri episodi di recidiva per 23 anni, l’altro caso invece continua tutt’ora ad assumere farmaci per nuove successive riacutizzazioni.

Tre pazienti che si sono riferiti al nostro centro per essere sottoposti a pericardiectomia, sono stati invece trattati con successo solo con terapia medica secondo il nostro protocollo terapeutico.

In 4 pazienti (6.5%) sono stati evidenziati segni e sintomi di tamponamento pericardio durante l’attacco iniziale, tale evidenza non si è più ripresentata durante le recidive.

Al termine del follow-up, nessun paziente ha sviluppato segni o sintomi di pericardite costrittiva o disfunzione miocardia. Un paziente che era stato arruolato per pericardite post IMA, è purtroppo deceduto per una recidiva fatale di infarto miocardio.

In 22 pazienti (36%) durante il primo episodio di pericardite è stato documentato versamento pleurico. In 11 casi il versamento pleurico si è ripresentato alla prima recidiva, solo in due casi anche alle successive recidive: nessun paziente aveva versamento pleurico al termine del follow-up.

In 5 pazienti (8.2) è stata evidenziata agli esami di laboratorio durante il primo episodio di pericardite acuta un’alterazione degli enzimi epatici: in 3 casi elevazione dell’alaninoaminotrasferasi (ALT, da 87 a 1110 Unità/litro), in 2 casi incremento isolato della fosfatasi alcalina (da 486 a 520 Unità/litro). In tutti questi pazienti i markers per l’epatite A, B e C erano negativi. Queste alterazioni si sono spontaneamente normalizzate consensualmente al miglioramento clinico dell’attacco di pericardite.

Dati ecocardiografici al termine del follow-up:

In tutti i 61 pazienti abbiamo documentato una normale funzione sistolica (frazione di eiezione (0.62± 0.04) e normale volume ventricolare sinistro (volume telediastolico 86± 20 ml; volume telesistolico 33 ± 10 ml).

Solo due pazienti che avevano avuto pericardite dopo un infarto miocardio hanno sviluppato una disfunzione sistolica comunque stabile durante il follow up (frazione di eiezione rispettive 0.38 e 0.33; volume telediastolico 157 e 151 ml).

In cinque pazienti (8.2%) è stato evidenziato versamento pericardico, in assenza di compromissione emodinamica (spazio ecoprivo diastolico < 10 mm in ogni singolo caso). In tre di questi pazienti è stata segnalata un’iperreflettenza del pericardio come da ispessimento.

La funzione diastolica è risultata:

-                          Normale: in 46 pazienti

-                          alterato rilasciamento in 12 pazienti

-                          pattern da pseudonormalizzazione in 3 pazienti

In nessun paziente è stato evidenziato un pattern di tipo restrittivo.

L’analisi di regressione logistica non ha evidenziato alcuna correlazione tra le caratteristiche cliniche delle recidive (numero e durata degli episodi, durata dei periodi liberi da recidiva) e i parametri per la valutazione della funzione diastolica (con gli indici relativi del doppler trans-mitralico, delle velocità di flusso venoso polmonare e del doppler tissutale).

L’età media dei pazienti con o senza alterazione delle funzione diastolica è risultata simile (38.1± 17 verso 36.6 ± 17.1 anni) senza differenza significativa.

Nessun paziente ha sviluppato segni ecocardiografici indicativi di pericardite costrittiva.

Considerazioni sulla terapia e sulla risposta clinica al protocollo terapeutico implementato

La maggior parte dei pazienti (85.2%) come già segnalato precedentemente era in terapia steroidea e si è presentato presso il nostro centro per inefficacia del trattamento. Al momento della nostra prima valutazione il dosaggio di prednisone  variava da 20 a 50 mg/die e abbiamo cercato di ridurlo gradualmente.

Da sottolineare che nessun paziente prima della nostra visita assumeva una triplice terapia con associazione di FANS, steroide e colchicina: solo 11 pazienti (18.9) erano in terapia con steroidi + FANS, 1 solo paziente con FANS + colchicina. La maggior parte dei pazienti è arrivata alla nostra osservazione in monoterapia, 53.4% con steroide, 24.1% con FANS, 1.7% con sola colchicina.

Dal momento dell’arruolamento tutti i pazienti hanno iniziato il protocollo terapeutico da noi proposto.

Per valutare l’andamento delle recidive prima e dopo l’introduzione del nostro schema terapeutico abbiamo introdotto una variabile: l’ “attack rate”, definita dal numero di recidive per ogni paziente in un periodo di tempo di un mese.

Abbiamo quindi osservato questo parametro nel tempo, stimandolo al momento della nostra prima valutazione clinica (T0 = attack rate, ricavato dall’anamnesi e quindi definito come numero di recidive/mese per paziente dal primo episodio fino alla nostra prima visita), dopo 12 mesi dall’introduzione del nostro schema terapeutico (T1) e al termine del follow-up (T2).Come dimostrato nel grafico sottostante, dopo l’inizio del nostro protocollo terapeutico le recidive si sono ridotte nell’arco di 12 mesi, passando da una media complessiva per paziente di 0.48 episodi/mese a 0.03 episodi/mese (con significatività statistica p<0.00001). Tale frequenza è rimasta successivamente stabile fino al termine del follow-up nell’intero gruppo di pazienti con un notevole miglioramento della qualità di vita.

Abbiamo poi effettuato una ulteriore analisi in riferimento alla terapia con colchicina, suddividendo i pazienti in due gruppi: chi assumeva colchicina e chi non la assumeva. Chi aveva assunto colchicina prima della nostra valutazione è stato considerato nel gruppo-colchicina se tale terapia era stata effettuata per un tempo non inferiore ai tre mesi; dalla nostra esperienza (33) e dai dati di letteratura una terapia con colchicina si dimostra efficace in caso di pericardite acuta se effettuata almeno per 3-6 mesi.

Come evidenziato dal grafico, possiamo notare che:

-                          nei 44 pazienti che assumevano colchicina la media di recidive per paziente è passata da 0.54/mese a 0.03/mese nell’arco dei 12 mesi (p<0.00001)

-                          nel gruppo che non assumeva colchicina la riduzione delle recidive è passata da 0.31 episodi a 0.06 per mese per paziente (p=0.002).

-                           

I due gruppi di pazienti erano comunque omogenei, nel gruppo non trattato con colchicina c’era una lieve prevalenza di casi di pericardite post-pericardiotomica mentre nel gruppo-colchicina più casi di pericardite idiopatica.

L’attack rate era più o meno simile alla fine del follow-up nei due gruppi, ma se valutiamo la variazione di questa variabile dopo l’introduzione del protocollo terapeutico notiamo che la riduzione delle recidive è stata significativamente maggiore nei pazienti che hanno assunto colchicina (0.54-0.03=0.51) rispetto a chi non la ha assunta (0.31-0.06 = 0.25) con valore di p = 0.006.

Ci sono stati dei casi refrattari, che con la riduzione del trattamento steroideo hanno necessitato introduzione di altro farmaco immunodepressore:

-                          in 2 casi è stata aggiunta idrossiclorochina

-                          in 2 casi è stata aggiunta azatioprina

-                          in 1 caso è stata aggiunta ciclofosfamide

-                          in 1 caso sono state aggiunte immunoglobuline endovena

-                          in 1 caso è stato aggiunto metotrexate

Inoltre 41 pazienti della nostra casistica sono stati inseriti in uno studio multicentrico (112) dove su 119 pazienti totali è stato dimostrato che il pretrattamento con steroidi riduce l’efficacia della colchicina.

DISCUSSIONE

Quello che scriveva Robert Adolph nel suo editoriale del 1990 su Circulation  (122) è ancora molto attuale: “however, in our experience, a well-trained cardiologist in practice is more likely to call a university medical center for advice on the management of recurrent pericarditis than for almost any other management problem”. Questo a dimostrazione che tale patologia è spesso fonte di frustrazione del medico e “disperazione” del paziente in quanto rimane ancora irrisolta in molteplici aspetti patogenetici e terapeutici che ne condizionano una lunga storia clinica.

Alcuni pazienti hanno solamente una recidiva di pericardite mentre altri più sfortunati ne affrontano molte, imprevedibili, a intervalli non definibili e a distanza anche di periodi di diversi anni, per cui lo “spegnimento” della malattia prevede comunque una lunga osservazione.

Dover gestire le riacutizzazioni non è semplice per via della pressante richiesta del malato che è sofferente e spaventato dalla recidiva che non pone mai “termine” alla sua malattia. Ai fini di un successo terapeutico è determinate avere la massima collaborazione del paziente che deve essere informato su tutti gli aspetti della sua malattia e sulle opzioni terapeutiche ma soprattutto tranquillizzato sull’evoluzione clinica.

In un vecchio articolo, Krook (123) ha descritto 2 casi di pericardite costrittiva su 24 pazienti con una forma di pericardite acuta non specificata, ma il decorso clinico di questi casi non aveva le caratteristiche della pericardite recidivante. Altri casi sono segnalati in letteratura ma dopo infarto miocardio acuto (123, 125), dopo pericardite virale acuta (125), ed anche dopo by pass aorto- coronarico (127) , ma non si trattava di forme recidivanti. I rari casi descritti in letteratura ad evoluzione costrittiva si sono rivelati secondari a pericardite recidivante di natura tubercolare o neoplastica. In letteratura la pericardite costrittiva non è mai stata sufficientemente documentata nei casi con pericardite idiopatica recidivante e nonostante anche numerose recidive, il rischio è estremamente basso. Lo studio più vecchio con il follow-up più lungo è stato quello di Robinson e Bridgen (128) del 1968 dove sono stati descritti 20 casi di pericardite idiopatica con follow-up di circa 2 anni, nessuno ha sviluppato pericardite costrittiva, e sono stati segnalati 2 casi di tamponamento pericardico comunque durante il primo episodio di pericardite acuta.

Nella già citata casistica di Fowler e Harbin (87) è stata seguita l’evoluzione “naturale” di 31 pazienti con pericardite ricorrente (di cui 24 forme idiopatiche): durante un periodo di osservazione da 2 a 19 anni, nessun paziente ha sviluppato pericardite costrittiva, né aritmie, né cardiopatia congestizia, solo 3 pazienti hanno avuto tamponamento cardiaco ma all’esordio.

Analoghe considerazioni possiamo fare sulla casistica pediatrica di Raatikka e colleghi (108) seguita per 14 anni: su 15 bambini con pericardite recidivante di cui 8 casi idiopatiche, nessuno ha sviluppato pericardite costrittiva.

Nello studio osservazionale più recente di Imazio e colleghi (113) sono stati seguiti 55 pazienti con pericardite recidivante secondo un preciso protocollo terapeutico: dei 36 pazienti con forma recidivante idiopatica, nessuno ha sviluppato complicanze.

I dati della nostra casistica di 61 pazienti con pericardite recidivante, la più grossa raccolta in un unico centro e con il periodo di osservazione più lungo rispetto ad altri studi della letteratura, confermano quanto sopra evidenziato. Nessuno dei nostri pazienti ha sviluppato pericardite costrittiva o malattia cronica cardiaca, nessuno caso di tamponamento cardiaco nelle recidive, solo in alcuni casi (8.2%) si è presentata fibrillazione atriale di tipo parossistico senza significato clinico. Possiamo concludere che le complicanze della pericardite recidivante sono molto rare.

Recentemente è stata pubblicata una revisione sistematica (129) condotta dal nostro gruppo di lavoro, degli studi più significativi della letteratura sulla pericardite acuta recidivante. Tali studi avevano casistiche variabili sia per numero di pazienti che per schemi terapeutici ma l’obiettivo è stato quello di identificare solo i casi di pericardite idiopatica e valutarne la prognosi. L’analisi è stata quindi condotta su un totale di 230 pazienti affetti da pericardite recidivante idiopatica confermando che le complicanze sono veramente molto rare: nessun caso di pericardite costrittiva (0%) e di disfunzione miocardia residua(0%); i casi di tamponamento cardiaco (3.5%) si sono verificati solo nel primo episodio di pericardite acuta e mai alle recidive.

Dallo studio oggetto di questa tesi possiamo fare inoltre delle utili considerazioni sulla terapia della pericardite recidivante. Alla prima visita presso il nostro ambulatorio l’85.2% dei pazienti assumeva terapia steroidea: il 50% circa solamente steroide e il 19% steroide + FANS, nessuno in terapia con FANS + steroide e colchicina, solo circa l’1% in terapia con colchicina.

Si conferma quindi la “realtà” dove per quanto il cortisone sia da limitare ai casi strettamente necessari di pericardite acuta, è evidente che viene ancora diffusamente prescritto soprattutto per le forme recidivanti.

Già segnalato da un gruppo francese qualche anno fa (130) e meglio spiegato dal più grosso e recente studio multicentrico di Artom e colleghi (112 ) che l’effetto del cortisone si associa a maggior rischio di recidiva.

Vogliamo a questo punto fare una considerazione proprio dalla nostra esperienza clinica: riteniamo che non siano necessarie dosi di prednisone o steroide equivalente tali quelle indicate in molti trial della letteratura e soprattutto sulle linee guida della Società Europea di Cardiologia del 2004  (34) , ma dosaggi inferiori. Abitualmente trattiamo i pazienti in cui è indicato lo steroide, con dosaggi più bassi in genere usati nelle malattie autoimmuni e connettivopatie di massimo 25 mg/die comunque con buoni risultati. Il “giudizio” di dose più bassa di steroide in realtà deve essere sostituito dal concetto di dose minima efficace soprattutto per ridurre gli effetti collaterali, che per gli steroidi, bisogna ricordare, sono legati alla dose totale assunta.

Il nostro atteggiamento inoltre concorda anche con quanto proposto da autori spagnoli (86, 131), cioè di ridurre molto lentamente la terapia con steroide e mai riaumentarla in caso di recidiva. La dose raggiunta va mantenuta e in caso di recidiva si aumenta semmai la dose del FANS o ancor meglio si associa la colchicina.

Tra i principali autori in letteratura che si occupano di pericarditi c’è un generale consenso sull’utilità e sicurezza della colchicina anche se la sua reale efficacia non è ancora documentata da studi controllati con placebo né si conosce l’esatto meccanismo d’azione (mancano modelli animali con pericardite). Ovviamente ci sono pareri contrari che non confermano l’efficacia della colchicina. (108,132)

Dallo studio CORE (98) , il primo grosso trial randomizzato con colchicina condotto su ben 120 pazienti (70 con forma idiopatica recidivante) viene la dimostrazione che la colchicina riduce le recidive, sia come numero che come durata dei sintomi.

La colchicina è un farmaco sicuro e si è dimostrato efficace non solo dopo fallimento delle terapie standard ma anche come terapia nell’attacco acuto iniziale,nelle recidive, e associata agli steroidi laddove necessari, per ridurne il dosaggio. (89,97)

Il protocollo terapeutico usato nel nostro studio vede l’associazione di più farmaci e nella nostra esperienza abbiamo già evidenziato la maggior efficacia di una poli-terapia e soprattutto con la colchicina.(33)

Anche per la colchicina, diversamente da quanto indicato dalle linee guida della Società Europea di Cardiologia del 2004 (34) , vogliamo riportare l’esperienza comune con gli autori dello studio COPE (99) e CORE (98) con cui collaboriamo: una bassa dose di colchicina, 0.5 mg massimo 1 mg/die da assumere almeno per 6-24 mesi è ugualmente efficace e con minori effetti collaterali.

Come evidenziato nei risultati di questa tesi abbiamo assistito ad una notevole e statisticamente significativa riduzione del numero delle recidive (attack-rate) nei pazienti trattati secondo il protocollo soprattutto se assumevano colchicina: da una media di 1 recidiva ogni due mesi sono passati a 1 recidiva ogni tre anni.

Quello che abbiamo osservato, in realtà rispecchia quello che sarebbe il decorso clinico “naturale” della pericardite recidivante indipendentemente dalle terapie; possiamo però dire che la drastica riduzione delle recidive avvenuta nei primi 12 mesi dall’inizio del protocollo terapeutico applicato riflette chiaramente la risposta alla terapia.

Lo schema terapeutico proposto, soprattutto con la colchicina non annulla le recidive ma ne riduce nettamente il numero e l’intensità della sintomatologia associata, con quindi un impatto notevole sulla qualità di vita e migliore “convivenza” con una malattia lunga a guarire. Queste considerazioni vengono soprattutto dall’analisi del gruppo di 31 pazienti (50.8%) in remissione completa di malattia per un tempo medio di circa 10.3 anni. Questo gruppo di pazienti ha avuto una durata media di malattia (pericardite recidivante) di 4.7 anni e comunque dopo 10 anni dal primo episodio di pericardite acuta tutti erano praticamente guariti. La terapia è utile per ridurre la frequenza e la sintomatologia connessa alle recidive, ne migliora il decorso ma non cura la malattia, infatti la storia naturale della pericardite recidivante vede uno “spegnimento spontaneo” nell’arco del tempo e un’evoluzione assolutamente benigna.

Dobbiamo aver ben presenti questi concetti nella scelta della migliore strategia terapeutica e soprattutto sapere che anche terapie alternative al cortisone come gli immunosoppressori e le immunoglobuline sono ancora supportate da una scarsa evidenza. (133-134)

Merita di essere descritto ancora un ultimo aspetto della pericardite recidivante, cioè la possibile ricomparsa dei sintomi ma senza evidenza di segni obiettivi di pericardite. (135,136) I criteri di inclusione del nostro follow-up hanno escluso i pazienti con questo quadro clinico dalla casistica, ma bisogna tenere presente che tale eventualità non è infrequente. Circa il 10% dei pazienti con un episodio di pericardite acuta in anamnesi può ripresentare dolore pericardico ricorrente senza un’evidenza clinica di malattia, quindi non si tratta di “vera recidiva”. Per questi pazienti purtroppo rimane ancora da risolvere il dilemma se trattare o non trattare con FANS a dosaggio pieno; questo tipo di quadro clinico è stato osservato soprattutto nel sesso femminile e nei casi trattati con steroidi ma la ragione non è nota.

CONCLUSIONI

Considerando come dimostrato che la prognosi della pericardite recidivante è favorevole, dobbiamo essere fiduciosi sulle terapie realmente più efficaci invece del più facile perchè risolutivo a “breve termine”, cortisone.

La possibile durata della pericardite recidivante sembra non esser comunque influenzata da nessun tipo di trattamento, perché la storia naturale vede in ogni caso uno spegnersi spontaneo della malattia che tende a scomparire dopo vari anni di attività; le terapie attualmente disponibili sono utili per ridurre il numero e l’intensità delle recidive.

Raccomandiamo che i pazienti vengano da una parte monitorati strettamente e dall’altra rassicurati.

Il paziente con continue recidive necessita di controlli frequenti, almeno mensili, ma anche a intervalli più vicini. Ad ogni controllo raccomandiamo di eseguire ECG ed esami ematochimici (VES, PCR, emocromo con formula).

Ogni eventuale riduzione di terapia andrà eseguita solo in presenza di normalizzazione dei valori di VES e PCR e con un quadro clinico quiescente. Non è necessario effettuare controlli ecocardiografici frequenti in quanto anche recidive violente possono accompagnarsi a versamenti scarsi o assenti.

Il paziente va informato sulla possibilità delle recidive, anche numerose, ma rassicurato sulla prognosi che è ottima, perché anche frequenti recidive non intaccano la funzione miocardia né evolvono in pericardite costrittiva.

In linea con questo è importante che il medico mantenga un certo atteggiamento: ricorrere a continui ricoveri a fronte di ogni recidiva trova una scarsa giustificazione, come pure la ricerca “ossessiva” dell’eziologia non individuata dopo il primo o il secondo episodio acuto.

Non è inoltre neanche razionale raccomandare di sospendere ogni attività (lavoro o sport leggero): non c’è evidenza che limitare azioni quotidiane riduca le recidive anzi ciò influisce in modo negativo sulla psicologia del malato.

Il paziente va sempre e comunque informato che nessuna delle terapie attuali può garantire guarigione definitiva e azzerare le recidive che possono manifestarsi anche durante trattamento. Nel contempo è bene spiegare che le recidive di malattia tendono ad essere con il tempo sempre meno violente e sono ben gestibili con la terapia: la storia naturale della pericardite recidivante vede il progressivo spegnersi spontaneo della malattia.

Dalla nostra personale esperienza proponiamo questo schema terapeutico per l’attacco acuto di pericardite e per le recidive:

FANS

associati a gastroprotezione

Acido-acetilsalicilico 800 mg 3-4 volte /die

 oppure

-Indometacina 50 mg 2-3 volte /die

nelle recidive con intensa sintomatologia  endovena: fino a 100 mg/die diluiti in soluzione fisiologica

-Ibuprofene 400-600 mg 3-4 volte /die

 

Si può aggiungere per calmare la sintomatologia dolorosa:

-Diclofenac 150-200 mg/die per os, o supposta o intramuscolo

 

COLCHICINA

 

In terapia associata ai FANS e anche steroidi:

 

0.5 mg/die aumentabile a 1 mg per almeno 6-24 mesi

 

Se diarrea lieve non sospendere ma associare antidiarroico

Se diarrea più intensa e non tollerata sospendere per qualche giorno e riprovare a reinserire colchicina a dosaggio più basso

 

STEROIDI

 

INDICAZIONI ELETTIVE:

-malattie autoimmuni

-pazienti in terapia anticoagulante orale

-pazienti in cui i FANS e acido acetisalicilico sono realmente controindicati (reazioni allergiche gravi)

-in gravidanza

 

 

Prednisone 15-25 mg/die (o equivalente) per 2-4 settimane sempre associato ai FANS ad alte dosi e colchicina

àquando clinica silente ed indici di flogosi normali, riduzione lenta fino alla dose “critica” 7.5-15 mg/die. Successiva riduzione ancora più prudente (tipo 2.5 mg a giorni alterni ogni 4 settimane)

 

-pericardite acuta con evoluzione verso il tamponamento cardiaco (endovena: metilprednisolone 40 mg x 2/die fino a boli di 250 mg x 4/dei per pochi giorni)

 

 

RIASSUNTO

Le recidive si verificano nel 20-40% dei casi di pericardite acuta, con un notevole impatto negativo sulla qualità della vita del paziente.

Preoccupano inoltre le possibili complicanze connesse alle recidive, soprattutto la pericardite costrittiva, il tamponamento cardiaco o una disfunzione miocardica residua che potrebbero condizionare la prognosi a lungo termine.

Robert Adolph nel suo editoriale del 1990 su Circulation  (122) scriveva : “however, in our experience, a well-trained cardiologist in practice is more likely to call a university medical center for advice on the management of recurrent pericarditis than for almost any other management problem”. Questa patologia è effettivamente fonte di frustrazione del medico e “disperazione” del paziente in quanto rimane ancora irrisolta in molteplici aspetti patogenetici e terapeutici che ne condizionano una lunga storia clinica e soprattutto per il trattamento, ci si avvale spesso dell’esperienza clinica di alcuni centri di riferimento.

Lo scopo di questa tesi è stato quello di fornire informazioni più chiare e dettagliate circa l’andamento clinico e la prognosi della pericardite idiopatica recidivante osservando un gruppo di 61 pazienti per un lungo periodo di tempo (media 8.3 anni) e valutando le possibili influenze di una precisa strategia terapeutica;  il periodo di osservazione è il più lungo riportato in letteratura.

Sicuramente rassicurante è stata l’evidenza che le complicanze connesse alla pericardite recidivante sono rare; in particolare durante il lungo follow up non si è verificato alcun caso di pericardite costrittiva. Raro è anche il tamponamento pericardico che è stato osservato solo nel primo episodio di pericardite acuta e non nelle recidive; la fibrillazione atriale si è verificata con frequenza dell’ 8.2%, sempre transitoria, il versamento pleurico nel 30% dei casi e il rialzo delle transaminasi nell’8.2% dei casi durante gli attacchi iniziali.

La prognosi della pericardite recidivante è quindi ottima indipendentemente dal numero e caratteristica delle recidive. La conclusione più significativa è venuta dall’osservazione di un gruppo più ristretto di 31 pazienti in remissione completa seguiti in follow-up per circa 10 anni, in cui abbiamo osservato come la storia naturale della pericardite recidivante vede uno “spegnimento spontaneo” nell’arco del tempo.

Il programma terapeutico adottato in questo studio è stato articolato su questi punti:

1)            trattamento con associazione di più farmaci come FANS, colchicina, e riduzione graduale e molto lenta del cortisone qualora necessario o già introdotto

2)            limitazione dei ricoveri ospedalieri con attento monitoraggio ambulatoriale e rassicurazione del paziente .

L’efficacia di questo schema è dimostrato soprattutto dalla riduzione significativa delle recidive, valutate come riduzione dell’ attack-rate (numero di recidive per paziente nell’arco di un mese) nei primi 12 mesi dall’inizio del protocollo terapeutico: si è passati da una media di una recidiva ogni due mesi a una recidiva ogni 3 anni (p<0.001), con effetto particolarmente marcato nel gruppo di pazienti che ha tollerato la colchicina.

La colchicina non necessariamente annulla le recidive ma ne riduce nettamente il numero e l’intensità, con quindi un impatto notevole sulla qualità di vita e migliore “convivenza” con una malattia lunga a guarire.

Altro dato rilevante è aver constatato la netta riduzione dei ricoveri ospedalieri ottenuta grazie a uno stretto monitoraggio ambulatoriale e informazione e rassicurazione del paziente, che deve essere informato che nessuna delle terapie attuali può garantire guarigione definitiva e azzerare le recidive, che possono manifestarsi anche durante terapia, sebbene raramente. Nel contempo è bene spiegare che le recidive di malattia tendono ad essere con il tempo sempre meno violente grazie anche alla terapia, e che la storia naturale della pericardite recidivante vede il progressivo spegnersi spontaneo della malattia, senza evoluzione in pericardite costrittiva né in cardiomiopatia dilatativa.

 

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Gruppo Italiano per la lotta alle Pericarditi